Лиганд (биохимия)

В биохимии и фармакологии лиганд — это химическое соединение (часто, но не всегда, малая молекула), которое образует комплекс с той или иной биомолекулой (чаще всего белком, например клеточным рецептором, но иногда, например, с ДНК) и производит, вследствие такого связывания, те или иные биохимические, физиологические или фармакологические эффекты. В случае связывания лиганда с белком лиганд обычно является малой сигнальной молекулой, связывающейся со специфическим участком связывания на белке-мишени (например, на рецепторе). В случае связывания лиганда с ДНК лиганд обычно также является малой молекулой или ионом, или белком который связывается с двойной спиралью ДНК.

Связывание лиганда с рецептором обычно происходит при помощи сил межмолекулярного взаимодействия, таких, как ионные связи, водородные связи, силы Ван дер Ваальса. Связывание или ассоциация лиганда с рецептором (так называемый «докинг» лиганда в специфическую «нишу» в рецепторе) обычно обратима и кратковременна. Обратный процесс называется диссоциацией лиганда из связи с рецептором. Необратимое ковалентное связывание лиганда с рецептором или другой молекулярной мишенью для данного лиганда является редкостью в биологических системах, по крайней мере в физиологических условиях. Однако искусственные, экзогенные лиганды, необратимо ковалентно связывающиеся с молекулами-мишенями, конечно, существуют, и даже имеют важное значение в медицине, как, например, необратимо алкилирующие ДНК противоопухолевые препараты алкилирующего типа или необратимо инактивирующие МАО антидепрессанты группы ИМАО, или необратимо инактивирующий α-адренорецепторы феноксибензамин. В отличие от принятого определения лиганда в металлоорганической и неорганической химии, для процесса взаимодействия лиганда с биомолекулами-мишенями совершенно неважно (и не требуется), чтобы лиганд взаимодействовал именно с металлом-кофактором в составе биологической молекулы (тем более что не все биологические молекулы содержат металлы в качестве кофакторов). Связывание лиганда именно с металлосодержащим сайтом биологической молекулы, тем не менее, в биологических системах часто встречается и имеет важное биологическое значение и для транспортных белков, таких, как гемоглобин (транспортирующий кислород, углекислый газ и способный транспортировать также другие эндогенные газы, в частности эндогенный угарный газ, эндогенный сероводород и эндогенный оксид серы (IV)), и для каталитических ферментов, многие из которых являются металлоферментами (содержат в составе активного каталитического центра ион того или иного металла в координационном комплексе с белком).

Связывание лиганда с рецептором (рецепторным белком) изменяет его конформационное состояние (трёхмерную пространственную конфигурацию). А это, в свою очередь, может приводить к изменению функционального состояния белка (например, к активации или инактивации рецептора или фермента, к диссоциации одной из субъединиц составного белка или, наоборот, к обретению белком в результате связывания с лигандом способности присоединять другой специфический лиганд или другой белок, или к открытию сопряжённого с белком ионного канала, или к само-фосфорилированию или иной самомодификации белка, или появлению возможностей для его фосфорилирования или иной модификации другим белком, и т. д.). В понятие «лиганда» включаются и субстраты ферментов, и распознаваемые антителами антигены, и разнообразные агонисты, антагонисты и обратные агонисты, в том числе эндогенные, такие, как нейромедиаторы, гормоны, цитокины и хемокины, и ингибиторы и активаторы тех или иных ферментов или регуляторных белков, и факторы транскрипции, и экзогенные, такие, как лекарства и т. д. Сила связывания лиганда с белком-мишенью (например, рецептором) называется «сродством», или аффинностью, лиганда к белку-мишени (например, рецептору). Сила связывания лиганда с белком-мишенью определяется не только силой прямых взаимодействий лиганда с данным белком (например, рецептором), но и микроокружением белковой молекулы, в частности, присутствующими вокруг молекулами растворителя, которые могут играть доминантную роль в обеспечении адекватных межмолекулярных взаимодействий нековалентного характера между лигандом и белком-мишенью (вода, липиды клеточной мембраны) и белков-партнёров (в случае, например, олигомерных рецепторов или G-белок-связанных рецепторов). В частности, повышение сродства трансмембранных рецепторов к эндогенным агонистам в присутствии холестерина и сфинголипидов является причиной того, что эти рецепторы, как правило, размещаются в определённых местах клеточной мембраны, называемых липидными рафтами и обогащённых холестерином и сфинголипидами.

Радиолигандами называют меченые радиоактивной меткой (тем или иным радиоактивным изотопом) достаточно высокоаффинные и селективные по отношению к некоторому желаемому подтипу рецепторов соединения, которые используются как in vivo для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с целью изучения распределения этих рецепторов в живом организме и степени связывания с этими рецепторами тех или иных лекарств в клинически применяемых дозах, так и in vitro в качестве «горячих лигандов» для определения аффинности (степени сродства к рецептору) «холодного лиганда».

Источник: Википедия