Химерный антигенный рецептор

Химерный рецептор антигена (англ. Chimeric antigen receptor или сокращенно CAR) — это рекомбинантный гибридный белок, сочетающий фрагмент антитела, обладающий способностью очень избирательно связываться с конкретными антигенами, с сигнализирующими доменами, способными активировать Т-клетки. Поскольку такой гибридный белок состоит из частей, полученных из разных источников, его называют химерным. Иммунные эффекторные клетки, имеющие сконструированные таким образом CAR, приобретают высокую селективность за счёт добавленного извне рецептора от моноклонального антитела.

Технология CAR позволяет перепрограммировать собственные иммунные клетки пациента за пределами его тела, с тем чтобы создать CAR, позволяющий охотиться на раковые клетки и эффективно разрушать опухоли у пациента. Полученные клетки CAR затем используют для так называемой адоптивной иммунотерапии — разновидности иммунотерапии рака.

Обычно CAR состоят из внеклеточного антигенраспознающего фрагмента, который связан, с помощью спейсера-шарнира и трансмембранного домена, с внутриклеточным доменом сигнализации, который может состоять из костимулирующего домена и участка Т-клеточной активации.

CARs опознают антигены не только по основным антигенам гистосовместимости, что и отличает их от физиологических Т-клеточных рецепторов (ТКР). Поэтому CAR-Т-клетки могут преодолеть некоторые из основных механизмов, посредством которых опухолям удаётся избежать опознания их Т-клеткой по антигенам гистосовместимостиЕщё одной особенностью CARs является их способность связывать не только белки, но и углеводы, ганглиозиды, протеогликаны, а также гликозилированные белки, тем самым расширяя спектр потенциальных целей.

В дополнение к антиген-специфическому связыванию, разработаны так называемые «универсальные системы CAR». Так например, разработаны CAR, связывающие авидин, что позволило использовать единожды полученный CAR не против одного антигена, ассоциированного с опухолью, а против бесчисленного множества различных антигенов, распознаваемых с помощью различных антител, модифицированных биотином, что позволяет выявлять их авидином (реакция авидин-биотин). Аналогичным образом устроена универсальная система CAR, связывающая флуоресцеинизотиоцианат (FITC) Универсальная система CAR названная "SUPRA CAR" состоит из двух модулей: универсального рецептора (zipCAR) и адаптерного модуля scFv распознающего антиген опухоли (zipFv). Универсальный рецептор zipCAR образуется в результате слияния внутриклеточных сигнальных доменов и лейциновой "застежки-молнии" (zipper) в качестве внеклеточного домена. Молекула адаптера zipFv состоит из домена узнающего и соединяющегося с лейциновой "застежкой-молнией" и домена scFv. ScFv молекулы zipFv связывается с опухолевым антигеном, а лейциновая молния связывает и активирует zipCAR на иммунных клетках. Модуль универсального рецептора zipCAR может быть расположен на различных типах клеток: на T-лимфоцитах с CD4+ и CD8+ корецепторами Т-клеточных рецепторов; на регуляторных Т-клетках, а также на NK-клетках. Множество различных zipFv молекул позволяет легко и быстро перенастраивать систему на новые антигены без необходимости заново конструировать CAR-Т-клетки.При терапии с помощью CAR-Т-клеток возможны осложнения в виде синдрома высвобождения цитокинов, в частности повышение уровня интерлейкина 6 и интерлейкина 2. Система SUPRA CAR даёт возможность быстро остановить развитие синдрома высвобождения цитокинов так как позволяет добавить при необходимости конкурентные zipFv, что защитит zipCAR от активации.

Источник: Википедия