COVID-19/SARS-CoV-2

Александр Герасимович

В книге приведены данные о свойствах вируса, его происхождении, патофизиология, клинические данные, осложнения, диагностика, лечение и прогноз, вакцинация против SARS-CoV-2 и многое другое. Рекомендации по лечению и диагностике основаны на документации ВОЗ, SISET, ISTH, AIFA, NIH, SIMG, RCPCH, RCOG, NICE. Книга будет полезна студентам медицинских ВУЗов, преподавателям, педиатрам, гинекологам, сотрудникам отделений COVID-19 и всем, кто хочет узнать больше о COVID-19. 2023 г.

III. ШТАММЫ SARS-COV-2

Эволюция вируса была ожидаемой, и чем больше распространяется SARS-CoV-2, тем больше у него возможностей для развития и мутаций. Снижение передачи с помощью установленных и проверенных методов борьбы с болезнью, а также недопущение интродукции в популяции животных являются ключевыми аспектами глобальной стратегии по сокращению появления мутаций, которые имеют негативные последствия для общественного здравоохранения.

На Gisaid по состоянию на февраль 2023 г. доступны данные о более чем 4000 геномов SARS-CoV-2. [228] По состоянию на 3 февраля 2023 г. в GISAID загружено более 7 400 000 последовательностей Omicron SARS-CoV-2. [174]

Так, замещение D614G в феврале 2021 года увеличивает инфекционность вируса (Plante et al, 2020). Volz et al, 2021, опубликовал данные о том, что D614G ассоциировалось с более высокой вирусной нагрузкой и более молодым возрастом заболевших.

20 декабря 2020 года в Соединенном Королевстве был выделен штамм SARS-CoV-2 Альфа (ранее VUI 202012/01, изначально назван в СМИ «британским»). Основные мутации штамма: делеция 69—70, делеция 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H. Мутация N501Y произошла непосредственно в RBD.

Возможное происхождение штамма Альфа: длительное персистирование инфекции у иммунокомпрометированного пациента с возможным накоплением «escape mutations», либо вирус попал к животному, а от животного снова к человеку.

Ретроспективное когортное исследование (препринт, 2021) у людей с положительной реакцией на SARS-CoV-2 с помощью ОТ-ПЦР было проведено с использованием наборов медицинских данных в провинциях Онтарио и Альберта, Канада, которые были наиболее пострадавшими провинциями во время возобновления случаев заболевания в Канаде с февраля до мая 2021 года. За это время 30-дневные исходы для тех, кто был инфицирован VОС (n=37902), из которых 91% были инфицированы штаммом Alpha, показали более высокий риск смерти [скорректированное отношение шансов (aOR) 1,34 в Онтарио и 1,53 в Альберте] и госпитализации [aOR 1,57 в Онтарио и aOR 1,88 в Альберте] по сравнению с инфицированными не-VОС. [224]

В проспективном клиническом когортном исследовании госпитализированных и внебольничных случаев (n=1475), проведенном в период с 1 ноября 2020 года по 30 января 2021 года в Шотландии в рамках более крупного исследования в Соединенном Королевстве и опубликованном в качестве препринта, заражение альфа-штаммом было ассоциировано с повышенной клинической тяжестью [совокупный OR 1,40] по сравнению с инфекцией, не связанной с Alpha SARS-CoV-2. Кроме того, вирусная нагрузка в образцах, положительных на штамм Alpha, была ниже, чем в образцах с не-Alpha. [225]

Штамм Бета (ранее 501.V2, изначально назван в СМИ «южноафриканским») был впервые обнаружен в Южной Африке.

Также в начале января 2021 было известно о «нигерийском» штамме P681H. В мае 2021г. важные штаммы были переименованы литерами греческого алфавита. Хочется уточнить, что в период пандемии некорректно называть штаммы с привязкой к названию местности. Это вызывает стигматизацию населения.

Штамм Гамма (ранее Р.1) был впервые обнаружен в Бразилии в ноябре 2020 года.

Штамм Дельта (ранее B.1.617.2) был впервые обнаружен в Индии в октябре 2020 года. По некоторым данным, R0 штамма Дельта =5.08. [176]

Недавнее исследование из Китая, опубликованное в качестве препринта, обнаружило более высокую вирусную нагрузку и более высокий риск пресимптоматической передачи у пациентов, инфицированных штаммом Delta, по сравнению с пациентами, инфицированными не-VОС SARS-CoV-2. [226] В ходе исследования было выявлено 167 пациентов, инфицированных штаммом Delta во время вспышки в провинции Гуандун. Средние оценки латентного периода и инкубационного периода составили 4,0 и 5,8 дня соответственно. Относительно более высокая вирусная нагрузка наблюдалась в случаях Delta. Исследование также показало, что SAR среди лиц, близко контактировавших с больными Дельта-штаммом, составил 1,4%, и 73,9% случаев передачи произошли до появления симптомов. Не вакцинированные (OR=2,84) или вакцинированные одной дозой вакцины (OR=6,02) с большей вероятностью передали инфекцию своим контактам, чем те, кто получил две дозы вакцины. [226] Хотя это исследование дает представление о различиях в инкубационном периоде и вторичной передаче штамма Дельта, это предварительные результаты, характерные для одной вспышки, и дальнейшие исследования помогут понять, как эти результаты могут быть обобщены на другие контексты.

Крупное национальное когортное исследование, проведенное в Соединенном Королевстве, выявило более высокий риск госпитализации или оказания неотложной помощи для пациентов с COVID-19, инфицированных штаммом Delta, по сравнению с пациентами, инфицированными штаммом Alpha. [227] В этом исследовании 2,3% пациентов, инфицированных штаммом Delta, против 2,2% пациентов, инфицированных штаммом Alpha, были госпитализированы в течение 14 дней после первого положительного взятого образца. Кроме того, HR для госпитализации и обращения за неотложной помощью был выше у пациентов, инфицированных штаммом Delta в течение 14 дней (5,7%), чем у пациентов, инфицированных штаммом Alpha (4,2%). Почти три четверти (74%) всех лиц в обеих группах, включенных в исследование, были непривитые. [227] В целом, эти результаты позволяют предположить, что вспышки штамма Дельта могут привести к большей нагрузке на службы здравоохранения, чем штамм Альфа, и эта нагрузка может быть даже большей в группах не вакцинированного населения.

«Датский» штамм (кластер 5). Обнаруженный в Дании штамм, названный «кластер 5» (или ΔFVI-spike из Statens Serum Institut), вызвал строгий карантин и кампанию по эвтаназии на датских норковых фермах. [246] Обнаруженный в Северной Ютландии, Дания; считается, что он передался от норок людям на фермах.

«Испанский» штамм (20A.EU1). В октябре 2020 года ученые описали в препринте, что вариант 20A.EU1 впервые наблюдался в Испании в начале лета и стал наиболее частым штаммом в нескольких европейских странах. По данным Medical Express, новый штамм, возникший летом в Испании, связан со сверхраспространением среди сельскохозяйственных рабочих на северо-востоке страны. [249]

На основании последних оценок VOI Epsilon (ранее B.1.427 / B.1.429), Zeta (ранее P.2) и Theta (ранее P.3) были реклассифицированы ВОЗ как «Alerts for further monitoring». Хотя все три штамма несут мутации с предполагаемым и / или установленным фенотипическим воздействием, зарегистрированное обнаружение этих штаммов со временем уменьшилось, что свидетельствует о снижении их соответствующей распространенности во всем мире и снижении рисков для здоровья населения по сравнению с другими VОС и VOI. ВОЗ, COVID-19 Weekly Epidemiological Update. Edition 47, 6 July 2021

Штамм Эпсилон (ранее B.1.427 / B.1.429) был связан с повышенной трансмиссивностью, умеренным снижением чувствительности к некоторым видам лечения антителами и снижением нейтрализации сыворотками выздоравливающих и привитых. [173] По состоянию на 6 июля 2021 в GISAID было загружено чуть менее 50 000 последовательностей из 45 стран. [174]

Распространенность во всем мире среди секвенированных образцов снизилась с 5% на пике в начале февраля 2021 до менее 0,5% образцов в июне-июле 2021. [175] Подавляющее большинство всемирных последовательностей (98%) было зарегистрировано в Соединенных Штатах Америки, где штамм Epsilon был постепенно вытеснен появлением штаммов альфа, гамма, дельта и др. Более того, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вакцины и методы лечения остаются эффективными в случае с этим штаммом.

Штамм Zeta (ранее P.2) несет в себе пик аминокислотного изменения E484K, который участвует в устойчивости к нейтрализующим антителам; однако, отсутствует совокупность мутаций, синонимичных другим VОС и VOI. Он возник в октябре 2020 года одновременно с увеличением заболеваемости в некоторых частях Южной Америки, что указывало на потенциальное увеличение риска. Глобальная распространенность образцов, секвенированных с наличием Zeta, оставалась относительно низкой и постепенно снижалась до очень низкого уровня (<0,5%) с марта 2021 года. По состоянию на 6 июля 2021 в GISAID было загружено 4439 последовательностей из 42 стран. Половина глобальных последовательностей (52%, n=2319) происходила из Бразилии, где пик распространенности достиг около 55% в начале января 2021 года. После появления и доминирования VОС-гамма в Бразилии распространенность Zeta упала до <2% секвенированных образцов в течение апреля 2021 г. и продолжала снижаться. [177]

Штамм Тета (ранее P.3) содержит несколько аминокислотных изменений, указывающих на повышенную устойчивость к нейтрализующим антителам, и потенциально более трансмиссивен; однако общее количество обнаружений этого штамма на сегодняшний день остается относительно низким. По состоянию на 6 июля 2021 в GISAID было загружено 269 последовательностей из 14 стран. Большинство этих последовательностей (71%, n=191) были зарегистрированы на Филиппинах; преимущественно в Центрально-Висайском регионе, где группа случаев была выявлена ранее в 2021 году. [174] В глобальном масштабе были зарегистрированы только спорадические случаи выявления или небольшие группы случаев.

Штамм Омикрон (B.1.1.529). 26 ноября 2021 г. Техническая консультативная группа по эволюции вируса SARS-CoV-2 (TAG-VE) сообщила ВОЗ, что штамм B.1.1.529 должен быть обозначен как VOC. Ему дали имя Омикрон. Решение обозначить его как VОС было основано на доказательствах, представленных на TAG-VE, о том, что Омикрон имеет несколько мутаций (в том числе 26—32 в шиповидном белке), которые могут повысить его трансмиссивность и/или обеспечить некоторую степень ускользания от иммунитета. Штамм B.1.1.529 впервые был зарегистрирован в ВОЗ 24 ноября 2021 г. из Южной Африки, а первый известный лабораторно подтвержденный случай был выявлен в образце, взятом 9 ноября 2021 г. (Еженедельный эпидемиологический бюллетень COVID-19 (выпуск 68), опубликовано 30 ноября 2021 г.)

Когортный анализ, проведенный Агентством по безопасности здравоохранения Великобритании [814], оценил вероятность внутренней передачи для индексных случаев штамма Омикрон по сравнению с индексными случаями штамма Дельта. Анализ включал 72 761 показательный случай Delta и 121 случай Omicron в жилых домохозяйствах с датой сбора образцов в период с 15 по 28 ноября 2021 года. Бытовая передача была определена как один (первый) показательный случай, за которым следует один или несколько лабораторно подтвержденных случаев SARS-CoV-2 в одном и том же частном домохозяйстве в течение 14 дней (минимум 7 дней наблюдения). Модель многомерной логистической регрессии показала, что скорректированное отношение шансов для передачи в домохозяйстве от случая с индексной инфекцией Омикрон составило 3,2 по сравнению со случаями с индексной инфекцией Дельта.

Предварительные испытания показали, что сыворотки, полученные от вакцинированных и ранее инфицированных лиц, обладают более низкой нейтрализующей активностью в отношении Омикрона, чем любые другие циркулирующие VОС SARS-CoV-2 и его предкового варианта. (Еженедельный эпидемиологический обзор COVID-19. Выпуск 70, опубликовано 14 декабря 2021 г.)

Хотя нейтрализующая активность специфических антител, по-видимому, снижена по сравнению с Омикроном, предварительные исследования показывают, что ответы Т-клеток CD8+ могут по-прежнему сохранять способность распознавать Омикрон. [815]

Подштамм Omicron XBB.1.5 (называемый в СМИ «Kraken»)

Подштамм Omicron XBB.1.5 представляет собой рекомбинант сублинии BA.2.10.1 и BA.2.75, о котором впервые было сообщено 13 августа 2022 г., с мутацией F486P в шиповом белке, повышающей инфекционность из-за повышенной аффинности связывания с рецептором ACE2. За неделю, закончившуюся 21 января 2023 г., подштамм XBB.1.5 стал причиной 49,1% случаев COVID-19 в США. Быстрое увеличение распространенности этого подштамма может быть объяснено иммунным уходом от предыдущих инфекций или вакцин, спайковыми мутациями в F486P и повышенной аффинностью к рецептору ACE2. Кроме того, современные бустерные вакцины могут не обеспечивать адекватной защиты от заражения этим подштаммом. [795]

С 22 октября 2022 г. по 23 января 2023 г. сообщалось о 8931 последовательности штамма Omicron XBB.1.5 из 54 стран (исключая последовательности с низким охватом). Большинство этих последовательностей происходило из Соединенных Штатов Америки (75,0%); страны с распространенностью> 1% — это Великобритания (9,9%), Канада (3,0%), Дания (2,0%), Германия (1,5%), Ирландия (1,3%) и Австрия (1,3%). Основываясь на своих генетических характеристиках и оценках скорости роста, XBB.1.5, вероятно, будет способствовать увеличению заболеваемости во всем мире. Имеются доказательства умеренной силы в отношении повышенного риска передачи инфекции и ускользания от иммунитета. Согласно сообщениям из нескольких стран, не было обнаружено никаких ранних признаков обострения заболевания. Число случаев, связанных с XBB.1.5, все еще невелико, и поэтому степень тяжести еще не может быть достоверно оценена. В заключение, XBB.1.5, по-видимому, не несет каких-либо дополнительных рисков для здоровья населения по сравнению с другими потомками Omicron. (Еженедельный эпидемиологический бюллетень COVID-19. Выпуск 127, опубликованный 25 января 2023 г.)

Соответствующие мутации в подштамме XBB: S:G339H, S:R346T, S:L368I, S:V445P, S:G446S, S:N460K, S:F486S и S:F490S. В конце 2022 г. глобальная распространенность ХВВ составляла 3,8%, и он был обнаружен в 70 странах. Пятью странами с самой высокой распространенностью XBB были Индия (62,5%), Доминиканская Республика (48,2%), Сингапур (47,3%), Малайзия (40,9%) и Индонезия (29,3%).

Подштамм BA.2.75 содержит замены S:D339H, S:G446S, S:N460K и инверсию S:Q493R. Двумя примечательными штаммами BA.2.75 с дополнительными интересующими мутациями в белке Spike являются BA.2.75.2 (BA.2.75 + S:R346T, S:F486S и S:D1199) и CH.1.1 (BA.2.75 + S: R346T), S:K444T, S:L452R и S:F486S). BA.2.75 был впервые обнаружен 31 декабря 2021 года и начал распространяться в некоторых странах региона Юго-Восточной Азии. С момента появления о BA.2.75 сообщили 85 стран. Пятью странами, сообщающими о самой высокой распространенности ВА.2.75, являются Таиланд (53,8%), Австралия (25,1%), Малайзия (22,5%), Китай (18,8%) и Новая Зеландия (16,3%). BA.2.75 быстро стал доминирующим в Индии и Бангладеш; но затем был заменен на XBB без указания на значительное увеличение частоты зарегистрированных случаев. Судя по имеющимся в настоящее время данным, BA.2.75 не показал существенного отличия фенотипа от других штаммов Omicron в странах, где он распространился.

Подштамм BA.5 с одной или несколькими из 5 мутаций S:R346X, S:K444X, S:V445X, S:N450X и/или S:N460X находится под наблюдением, поскольку эти мутации были связаны с важной функциональной ролью вируса (например, устойчивость к нейтрализации, повышенная трансмиссивность). Этот класс штаммов быстро увеличивается и был обнаружен в 119 странах с общей распространенностью 15,0%. Пять стран, сообщающих о самой высокой распространенности ВА.5, — это Южная Африка (75,4%), Коста-Рика (70,9%), Перу (53,5%), Мексика (49,8%) и Бразилия (42,4%).

Подштамм BQ.1 является потомком BA.5 с дополнительными заменами S:K444T и S:N460K. Линия потомков BQ.1 с наибольшей распространенностью — это BQ.1.1, несущая дополнительную мутацию S:R346T. BQ.1 является одним из самых быстрорастущих штаммов и распространился на 90 стран. Пятью странами с самой высокой распространенностью штамма BQ.1 являются Эквадор (65,5%), Португалия (56,7%), Испания (54,1%), Франция (48,7%) и Колумбия (46,8%).

BA.2.30.2 содержит мутации S:K444R, S:N450D, S:L452M, S:N460K и S:E484R. В конце 2022 года глобальная распространенность BA.2.30.2 составляла 0,3%. Странами с самой высокой распространенностью были Исландия (4%), Словения (2%), Австралия (1,1%), Колумбия (0,9%) и Республика Корея (0,6%). (Еженедельный эпидемиологический обзор COVID-19. Выпуск 122, опубликованный 14 декабря 2022 г.)

Перечень всех штаммов с мутациями доступен по ссылке: covdb.stanford.edu/page/mutation-viewer.

Цифры курсивом рядом с текстом таблиц указывают на источники информации.

Характеристики штаммов SARS-CoV-2. Значимые штаммы VОС и VOI были переименованы буквами греческого алфавита. 1/2

Характеристики штаммов SARS-CoV-2. Значимые штаммы VОС и VOI были переименованы буквами греческого алфавита. 2/2

* covdb.stanford.edu/page/mutation-viewer

** Weekly_Epi_Update_55

*** https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants#

P J Halfmann et al., 2022

Подштаммы Omicron VOC, 16.01.2023 г. (Weekly Epi Update 126).

# включая потомки; * дополнительные мутации вне белка S: N: G30-, S33F, ORF9b: M26-, A29I, V30L; $ дополнительные мутация вне белка S: ORF1a: Q556K, L3829F, ORF1b: Y264H, M1156I, N1191S, N: E136D, ORF9b: P10F; § дополнительные мутации вне белка S: ORF1a: S1221L, P1640S, N4060S, ORF1b: G662S, E: T11A; ** дополнительные мутации вне белка S: ORF1a: K47R, ORF1b: G662S, S959P, E: T11A, ORF8: G8*.

Фенотипические характеристики штаммов, Weekly Epi Update ВОЗ. Издание 78, опубликовано 8.02.2022 г.

Фенотипические характеристики подштаммов Омикрон, COVID-19 Weekly Epi Update ВОЗ. Выпуск 119, опубликованный 23.11.2022 г. 1/3

Фенотипические характеристики подштаммов Омикрон, COVID-19 Weekly Epi Update ВОЗ. Выпуск 119, опубликованный 23.11.2022 г. 2/3

Фенотипические характеристики подштаммов Омикрон, COVID-19 Weekly Epi Update ВОЗ. Выпуск 119, опубликованный 23.11.2022 г. 3/3

ВОЗ, Еженедельное эпидемиологическое обновление COVID-19. Выпуск 128, 1 февраля 2023 г.

Во всем мире с 30 декабря 2022 г. по 30 января 2023 г. через GISAID было передано 90 985 последовательностей SARS-CoV-2. Из них 90 937 последовательностей были штамм Omicron (VOC), что составляет более 99,9% последовательностей, зарегистрированных во всем мире.

Во всем мире BA.5 и его потомки остаются доминирующими. С 9 по 15 января 2023 г. на них приходилось 65,7% (с 16357 последовательностями) всех последовательностей, представленных в GISAID. Распространенность BA.2 и его потомков составила 14,6%, а BA.4 и его потомков — 0,3%. В январе 2023 года в тройку самых распространенных штаммов в мире вошли BQ.1.1 (28,2%), BQ.1 (14,1%) и XBB.1.5 (11,5%). BQ.1.1 и BQ.1 являются потомками линии BA.5, тогда как XBB.1.5 является рекомбинантной линией потомка BA.2.

Динамика циркуляции штаммов различается в зависимости от региона ВОЗ и между странами в пределах одного региона из-за множества факторов, включая предыдущие циркулирующие штаммы, охват вакцинацией и принятые медицинские и социальные меры. По состоянию на январь 2023 г. тройка наиболее распространенных штаммов в каждом регионе выглядела следующим образом [175]:

• Африка (332 последовательности): BQ.1.1 (23,7%), BA.2.10.1 (12,3%) и XBB.2 (12,1%);

• Америка (40 010 последовательностей): BQ.1.1 (37,5%), XBB.1.5 (19,6%) и BQ.1 (19,6%);

• Восточное Средиземноморье (85 последовательностей): XBB.1 (37,2%), BN.1 (10,3%) и BA.5.2 (10,3%);

• Европа (40379 последовательностей): BQ.1.1 (31,3%), BQ.1 (13,0%) и CH.1.1 (12,3%);

• Юго-Восточная Азия (389 последовательностей): XBB.1 (41,1%), BQ.1.1 (14,3%) и BA.2.10.1 (6,0%);

• Западная часть Тихого океана (15515 последовательностей): BA.5.2 (30,1%), BF.7 (13,2%) и BQ.1.1 (8,5%).

В настоящее время ВОЗ уделяет первоочередное внимание мониторингу четырех потомков Омикрона. С 9 по 15 января 2023 г. было зарегистрировано 1147 последовательностей BF.7 (4,6%), 11 674 последовательностей BQ.1 (46,9%), в том числе BQ.1.1 (7189 последовательностей, 28,9%). Было 3473 последовательности BA.2.75 (13,9%), включая BA.2.75.2 (35 последовательностей, <1%) и CH.1.1 (1672 последовательности, 6,7%). Наконец, 4049 последовательностей XBB (16,3%), включая XBB.1.5 (3005 последовательностей, 12,1%), были отправлены в GISAID по всему миру. [175]

Согласно обновленной информации китайских властей, с 26 сентября 2022 года по 23 января 2023 года по всей стране было проанализировано 18 906 последовательностей. Распространенность подштаммов: BA.5.2 (70,8%) и BF.7 (23,4%) были наиболее распространенными циркулирующими подштаммами. Что касается региональных различий, согласно имеющимся данным, BF.7 доминирует в Пекине и Тяньцзине, а BA.5.2 доминирует в большинстве других провинций. (ВОЗ)

В данный момент я веду также подробную хронологию о COVID, и подробнее напишу обо всем в моей новой книге (пока не знаю, когда эта книга будет опубликована).