Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России

Ю. С. Смолкин

Документ содержит принципиальные положения, касающиеся проведения специфической иммунотерапии у детей, адаптированные для практического применения. Авторами представлено консенсусное мнение экспертов, основанное на данных клинических исследований и международных документах.Документ является Соглашением экспертов АДАИР. Новые данные могут привести к тому, что не все рекомендации, изложенные в Документе, станут приемлемыми для определенной категории пациентов.

2.

Механизмы аллерген иммунотерапии

Ключевые положения:

1. АИТ — это метод лечения аллергических заболеваний, направленный на формирование у пациентов иммунологической толерантности к определенным аллергенам.

2. Регуляторные Т-клетки (Treg) проявляют свою иммуносупресивную функцию посредством высвобождения ИЛ-10, блокирования дегрануляции тучных клеток и использования механизмов, связанных с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 (CTLA-4) и запрограммированной гибелью эффекторных клеток.

3. Регуляторные В-клетки (Вreg) могут способствовать индукции толерантности при проведении АИТ через ИЛ-10 — опосредованное подавление эффекторных Т-клеток, ингибирование созревания дендритных клеток, индукцию Treg — клеток и продукцию плазматическими клетками противовоспалительных «блокирующих» антител IgG4.

4. Проведение АИТ ассоциировано со снижением количества врожденных лимфоидных клеток Lin^— CD127⁺ CRTH2⁺ группы 2 (ILC2), увеличением количества регуляторных клеток и формированием супрессорной направленности иммунного ответа.

В зависимости от способа введения аллергена клетки иммунной системы вовлекаются в разной степени, но в итоге, в большинстве случаев, формируется иммунологическая толерантность и снижение выраженности симптомов заболевания и объема получаемой симптоматической терапии.

2.1. Клеточные и гуморальные механизмы индуцированной толерантности

Общепризнанно, что основной целью метода аллерген-иммунотерапии (АИТ) является формирование толерантности к определенным аллергенам у пациентов с атопическими заболеваниями (АЗ) для уменьшения (или исчезновения) выраженности клинических проявлений болезни, снижения потребности в фармакотерапии и повышения качества жизни пациентов. В последнее время все чаще обсуждается вопрос о возможности использования АИТ для предупреждения развития у пациентов новых клинических проявлений (например, бронхиальной астмы у пациентов с аллергическим ринитом) или новой сенсибилизации, и даже с целью первичной профилактики аллергии. Однако, следует отметить, что в настоящее время проведение АИТ с профилактическими целями людям с высоким риском аллергии, но без сенсибилизации или применение «бессимптомным» пациентам «заранее» не поддерживается научным сообществом [1].

АИТ приводит к развитию толерантности с участием множества различных молекулярных и клеточных механизмов, которые в настоящее время достаточно хорошо изучены и описаны. В первую очередь, к ним относится активация толерогенных дендритных клеток, Т — и В-регуляторных клеток. Эти индуцированные клеточные популяции продуцируют медиаторы, способные переключать иммунный ответ на толерогенный путь, который, в числе прочего, обеспечивает образование блокирующих IgG4 антител.

Иммуноглобулины в достижении толерантности

Механизмы адаптивного иммунного ответа подразумевают образование иммуноглобулинов плазматическими клетками и формирование специфических клеточных популяций — «клеток памяти», способных к реактивации при необходимости. При контакте с аллергеном, в том числе и при иммунотерапии, происходит естественное повышение уровня специфических IgE — антител (sIgE), особенно в начале лечения. Это не должно расцениваться как отрицательный эффект, повышение IgE не сопровождается усилением симптоматики и наблюдается у значительной части пациентов.

Специфические «блокирующие» антитела были названы подобным образом из-за способности связывать in vitro в сыворотке пациента молекулы IgE. Эти антитела в эксперименте способны к пассивному переносу, что доказывает возможность неклеточных механизмов защиты от аллергии. Блокирующими свойствами обладают антитела IgG4. Кроме того, при сублингвальном способе введения препарата образуются специфические IgA и IgG1 антитела со сходными функциями. Механизмом действия специфического IgG4 является ингибирование образования комплекса между рецептором IgE и антигеном на поверхности тучных клеток и В — лимфоцитов, что в конечном итоге, приводит к уменьшению количества активированных FcεR I—II рецепторов к IgE на мембране, а следовательно и к снижению эффекторного ответа тучных клеток, эозинофилов и базофилов, что ослабляет аллергическое воспаление [2, 3]. АИТ воздействует на обе фазы аллергического ответа — раннюю и позднюю, в результате чего происходит подавление миграции клеток в ткани, снижение их количества и активности в слизистой оболочке органов-мишеней, что приводит не только к торможению аллерген-специфической реакции, но и к угнетению тканевой гиперчувствительности к медиатору аллергии (гистамину) [4].

Тучные клетки и базофилы

Клетки играют наиболее заметную роль в развитии аллергического воспаления. Связанная с высокоаффинным рецептором к IgE (FcεRI) активация тучных клеток приводит к их дегрануляции и высвобождению огромного количества преформированных (гистамин, триптаза) и вновь образующихся медиаторов и цитокинов 2 типа (ИЛ-4, ИЛ-13 и др.), что обусловливает развитие аллергического воспаления и продукцию IgE [5]. Тучные клетки и базофилы реализуют два типа эффектов под влиянием АИТ, которые могут классифицироваться как ранняя десенситизация и поздний ответ в тканях. Ранняя десенситизация характеризуется преимущественно изменением порогов быстрой дегрануляции тучных клеток и базофилов, что сопровождается снижением ответа на аллергены, независимо от уровня аллерген-специфических IgE. Поздний ответ заключается в снижении тканевой инфильтрации и продукции медиаторов аллергического воспаления [6].

В настоящее время предложено несколько механизмов, объясняющих участие тучных клеток и базофилов в реализации эффектов АИТ. Главными из них являются взаимодействие с гистаминовыми рецепторами 2 типа и связывание IgG с рецепторами FcγRIIb [7, 8]. Было показано, что IgE-опосредованная активация и дегрануляция базофилов ингибируется различными подклассами IgG антител, продуцируемых во время проведения АИТ. Было обнаружено, что IgG3 и, в меньшей степени, IgG2 обеспечивают вовлечение CD32 в ингибирование активности FcεRI на поверхности базофилов и являются наиболее эффективными в подавлении их функции [9]. Другим механизмом, объясняющим раннюю десенсибилизацию, является быстрая активация рецептора гистамина 2 типа, который оказывает подавляющее действие на опосредованную активацию FcεRI и дегрануляцию базофилов. Эта ранняя толерантность к аллергенам была продемонстрирована у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых [7].

Регуляторные Т-клетки

Treg — лимфоциты и их цитокины, в первую очередь интерлейкин 10 (ИЛ-10) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) подавляют иммунные реакции Т-хелперов 2 типа и во многих отношениях контролируют аллергические заболевания. АИТ вызывает сдвиг соотношения IL-4-секретирующих Т-хелперных клеток типа 2 в пользу IL-10-секретирующих индуцибельных Treg-клеток, специфичных для того же аллергенного эпитопа, количество и функция которых увеличиваются. Различные типы индуцибельных Treg-клеток контролируют несколько аспектов аллергического воспаления. Основными цитокинами эффективного переключения иммунных клеток признаются IL — 10, IL — 35, TGF-β [3]. Т-регуляторным лимфоцитам принадлежит ключевая роль в формировании и поддержании иммунологической толерантности к экзогенным антигенам, включая аллергены. К ним относятся субпопуляции Т-клеток CD4⁺, иммуносупрессорная активность которых обусловлена способностью продуцировать цитокины IL-10 и TGF-β и наличием ингибиторных поверхностных молекул (CTLA4 и PD1) [1]. Распознавание антигена Treg-клетками и дальнейшее активное подавление ими других клеток, в частности эффекторных Т-лимфоцитов, является необходимым условием для полного установления Т-клеточной толерантности [10]. Так, увеличение количества аллерген-специфических Treg-клеток и уменьшение количества эффекторных Th2-клеток в крови обнаруживалось как при длительном наблюдении за лицами, подвергающимися воздействию высоких доз антигена (пчеловоды), так и в исследованиях, изучавших иммунный ответ при проведении АИТ [11—13], что сопровождалось улучшением клинических показателей [14]. Более того, продемонстрирован защитный эффект адаптивного переноса Treg-клеток при Т-клеточно-опосредованных заболеваниях на анималистических моделях [15].

В многочисленных исследованиях изучены и описаны нарушения баланса и функциональной активности различных субпопуляций Treg-лимфоцитов при большинстве аллергических заболеваний (фолликулярные регуляторные клетки, IL-5⁺IL-13⁺CD27^-CD161⁺CD4⁺, ST2⁺CD45RO⁺CD4⁺, FOXP3⁺ Helios⁺ CD25⁺ CD127^-, Тreg-ILT3+, Treg-IL-22⁺, Treg-IL-10⁺ и др.) с последующей нормализацией их количественных и качественных характеристик на фоне успешного проведения АИТ [16—18]. Кроме того, на примере пищевой аллергии показано, что проведение подкожной АИТ приводит к образованию тканевой популяции LAP+Foxp3-Treg-клеток в слизистой оболочке пищеварительного тракта, которые TGFβ-зависимым путем подавляют местную активность тучных клеток, что подтверждает иммунную взаимосвязь между кожей и ЖКТ и определяет новые потенциальные механизмы действия АИТ [19]. Механизм в общем свойственен адаптивному иммунному ответу: любая вакцинация или контакт с антигеном индуцирует системный иммунный ответ за счет миграции дендритных клеток и лимфоцитов из центральных органов иммунной системы в периферические.

Регуляторные В-клетки (Breg)

Помимо Т-клеточного ответа, в индукции толерантности на фоне АИТ в настоящее время активно изучается роль регуляторных В-клеток — иммуносупрессивных В-лимфоцитов, оказывающих контролирующее влияние на развитие избыточного (в том числе, аллергического) воспаления путем выработки ИЛ-10, TGF — β и IL-35 [1]. ИЛ-10 поддерживает дифференцировку регуляторных Т-клеток, подавляет провоспалительный ответ, продукцию IgE — антител и усиливает образование IgG4 — антител [20]. Человеческие В-клетки, продуцирующие ИЛ-10, характеризуются высокой экспрессией рецепторов CD25 и CD71, сниженной экспрессией рецепторов CD73 на клеточной поверхности [21]. В недавних исследованиях продемонстрировано 2—5 кратное увеличение количества таких аллерген-специфических регуляторных В-клеток в крови пациентов с аллергией на яд перепончатокрылых и с аллергией на арахис в течение нескольких месяцев после начала проведения АИТ [22, 23]. Кроме того, часть Breg-клеток, экспрессирующих ИЛ-10 и антагонист рецепторов ИЛ-1, вносят вклад в формирование толерантности к аллергенам не только путем подавления синтеза IgE — антител, но и за счет влияния на функцию дендритных клеток и это крайне важный феномен. Спаринговый эффект в отношении дендритных клеток даёт возможность надеяться на общее изменение цитокинового профиля, снижение уровня аллергического воспаления, что обеспечивает дополнительное влияние на симптомы и течение других воспалительных заболеваний и уменьшение риска будущих сенсибилизаций, т.к. новые наивные иммунные клетки будут контактировать с толерогенными макрофагами, презентирующими антиген [21].

Дендритные клетки (DC-клетки)

DC как специализированные антиген-презентирующие клетки, также обладают способностью, с одной стороны, инициировать и усиливать аллергическое воспаление, с другой — поддерживать развитие толерантности путем регуляции Т-клеточного ответа [1, 24]. Толерогенный подтип дендритных клеток (tDC-клетки) может стимулировать образование Treg-клеток из необученных Т-клеток, а также стимулировать расширение популяции Treg-лимфоцитов [25, 26]. В исследованиях продемонстрировано, что tDC-клетки способны подавлять аллергическое воспаление дыхательных путей [27], а также принимать участие в транспорте аллергенов в регионарные лимфатические узлы и активации антиген-специфических Treg-клеток в ходе проведения оральной АИТ [28]. Таким образом, поскольку дендритные клетки способствуют формированию толерантности к аллергенам и действуют как связующее звено между врожденным и адаптивным иммунным ответом, использование их свойств может предоставить новые возможности для таргетной терапии не только пациентов с аллергией, но и с другими иммуно-опосредованными патологическими состояниями.

Клетки естественного иммунитета

Натуральные киллеры (NK-клетки). В настоящее время имеются доказательства вовлечения в процессы формирования иммунологической толерантности NK-клеток — субпопуляции лимфоцитов, обладающей цитотоксическим действием в отношении опухолевых и инфицированных вирусами клеток и принимающей участие в развитии воспаления и иммунорегуляции посредством выработки цитокинов [29]. Одна из субпопуляций этих клеток, продуцирующая ИЛ-10 (регуляторные NK-клетки), способна ограничивать реакцию антиген-специфических Т-клеток, а также обладает иммунорегуляторным механизмом стимуляции HR2-рецепторов на индуцибельных NK-Т-клетках с последующим подавлением их активности [30, 31], что может вносить вклад в достижение иммунологической толерантности при проведении АИТ.

Врожденные лимфоидные клетки (ILC-клетки) — относительно недавно обнаруженный новый субкласс лимфоцитов, не имеющие специфических антигенных рецепторов, что не позволяет отнести их к T или B — популяциям. Эти клетки обладают значительным функциональным разнообразием, делятся в зависимости от поверхностных маркеров, факторов транскрипции и продуцируемых цитокинов (по аналогии с Th-лимфоцитами) на 3 группы — ILC1, ILC2, и ILC3 и участвуют в патогенезе как аллергических, так и неаллергических воспалительных заболеваний [32]. В процессе развития аллергических заболеваний ILC2-клетки синтезируют цитокиновый профиль, сходный с профилем Th2-клеток. Высокий уровень представленности GATA-связывающего белка 3 (GATA3) в ILC2, стимулирует образование слизи, развитие эозинофилии и формирование скоплений тучных клеток [33]. Нарастающее количество данных о роли ILC2-клеток в развитии аллергии способствует повышению интереса к изучению их функций при проведении АИТ. Так, показано, что проведение АИТ приводит к значительному снижению количества ILC2-клеток периферической крови или подавляет их сезонное повышение у пациентов с аллергическим ринитом по сравнению с контролем [34, 35]. Кроме того, ILC2-клетки способны трансформироваться в ILCreg-клетки IL-10+ под действием ретиноевой кислоты в тканях дыхательных путей [36], а также вносить вклад в процессы иммунорегуляции в кишечнике [37]. Интересно, что другая субпопуляция врожденных лимфоидных клеток — ILC3-клетки экспрессируют лиганд CD40 и, действуя совместно с B-клетками, стимулирует развитие незрелых переходных Breg-клеток, роль которых в развитии толерантности упоминалась выше [1].

Все эти популяции регуляторных клеток в процессе проведения АИТ приводят к формированию единой супрессорной среды, обеспечивающей изменения в реализации гуморального иммунного ответа. Первоначальное временное повышение аллерген-специфических IgE при длительной АИТ сменяется снижением их уровня в периферической крови, что может способствовать долгосрочной клинической толерантности [38]. На фоне преобладания ингибиторных цитокинов и снижения уровня IgE повышается порог активации дегрануляции тучных клеток и базофилов, что происходит уже на раннем этапе десенсибилизации [1].

Одновременно с клеточными механизмами, реализуются гуморальные факторы иммунитета. Происходит раннее переключение активности В-клеток на выработку IgG — антител и, как следствие, увеличение количества IgG4-антител, которые захватывают аллерген до того, как он достигает IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, что является важным механизмом иммунологической толерантности, предотвращающим активацию и дегрануляцию этих клеток. В то же время, имеются подтверждения участия и других подклассов IgG (в частности, IgG2-антител) в механизмах формирования толерантности к аллергенам в процессе АИТ [39]. Конкурентные отношения аллерген-специфических IgE и IgG в процессе связывания аллергена была продемонстрирована в недавнем исследовании [40], показавшем, что увеличение соотношения IgG/IgE путем прямого введения рекомбинантных аллергенспецифических антител IgG является хорошо переносимым и эффективным способом уменьшения выраженности проявлений аллергии.

Вследствие индукции аллерген-специфической толерантности происходит подавление активности Th2-клеток и снижение концентрации вырабатываемых ими цитокинов (например, IL-4, IL-5 и IL-13), а также супрессия пролиферации T-клеток [41]. В исследовании на мышах было выявлено снижение уровня GATA3, являющегося основным регулятором Th2-клеток, и повышение уровня FoxP3, фактора транскрипции Treg; эти изменения коррелировали со стойким защитным эффектом АИТ [42]. Поздний этап десенсибилизации характеризовался уменьшением количества тучных клеток и эозинофилов, присутствующих в тканях.

Важно отметить, что клиническая эффективность АИТ зависит от большого количества разнообразных эндогенных и экзогенных факторов, оказывающих влияние на механизмы формирования иммунологической толерантности, и в первую очередь, от вида и способа введения аллергена. Например, в настоящее время активно изучается эффективность иммунотерапии у пациентов с аллергией, проживающих в различных условиях, что необходимо для понимания влияния окружающей среды на иммунный ответ в период проведения АИТ. В одном из недавних исследований [43] проведен ретроспективный анализ эффективности трехлетней подкожной АИТ по поводу АР и/или БА у 87 детей в возрасте от 8 до 16 лет, проживающих на ферме и в городской местности. Дети из фермерских районов отвечали на терапию достоверно лучше по сравнению с остальными. Поправка на влияние пола и типа аллергии показала, что проживание на фермах было независимым фактором, который связан со значительным улучшением общего балла клинических проявлений после иммунотерапии — ОШ 10,9 (ДИ 95%: 3,7 до 32,2). Результаты исследования продемонстрировали защитное влияние так называемого «фермерского окружения» на эффективность АИТ у детей с астмой и аллергическим ринитом.

Тесная взаимосвязь между генетической основой, ее реализацией в клинический иммунологический фенотип под воздействием внешних факторов среды делает крайне сложным прогноз формирования толерантности у конкретного пациента. Отчасти клинические исследования, проведенные на больших популяциях, позволяют усреднить этот показатель. Результаты любых исследований следует трактовать осторожно, понимая, что в исследуемых группах будут пациенты с девиантным иммунным ответом как в положительную, так и в отрицательную стороны.

2.2. Особенности иммунологических механизмов АИТ в зависимости от способа введения аллергена

Подкожное введение аллергена

Большинство исследований иммунологических механизмов иммунотерапии проведены на пациентах, получавших подкожное введение аллергена, что считается в настоящее время золотым стандартом АИТ. Такой метод лечения подтвердил свою высокую эффективность при различных аллергических заболеваниях, хотя и сопряжен с некоторыми нежелательными явлениями и организационными неудобствами (необходимость парентерального введения аллергена и проведения процедуры в аллергологическом кабинете) [3]. Большинство исследований подтвердили иммуно-регуляторный эффект подкожной иммунотерапии и ее влияние на популяцию Treg-лимфоцитов. Показано, что подкожная иммунотерапия, помимо системного эффекта, индуцирует локальный рост количества FOXP3⁺CD25⁺ регуляторных клеток в назальной слизи получавших лечение пациентов [44].

Новые подходы в иммунотерапии, направленные на улучшение ее эффективности при одновременном сохранении безопасности, помимо использования модифицированных аллергенов, нового поколения адьювантов/носителей, включают также и изучение новых путей введения аллергена, к которым относятся оральное, сублингвальное, внутрилимфатическое, эпикутанное, внутрикожное, а также локальное назальное введение [2]. При этом, независимо от пути введения аллергена продемонстрировано влияние иммунотерапии на обе (раннюю и позднюю) фазы иммунного ответа, что сопровождается снижением активации тучных клеток и базофилов, однако при проведении подкожной иммунотерапии аллергеном яда перепончатокрылых это происходит в течение нескольких часов, а при оральной иммунотерапии может занимать от 3 до 4 месяцев [45].

Внутрикожная иммунотерапия

Во многих исследованиях показала себя как безопасный метод лечения, приводящий к улучшению клинических симптомов аллергии после введения даже нескольких доз аллергена и, как и подкожная иммунотерапия, оказывающий иммунорегуляторный эффект. При изучении эффективности внутрикожной иммунотерапии аллергеном тимофеевки луговой была продемонстрирована супрессия поздней фазы кожного ответа, а также повышение уровня сывороточных специфических IgE по сравнению с контролем, хотя клиническая эффективность в данном исследовании не была доказана [46]. Т-лимфоциты в образцах крови у пациентов, прошедших курс внутрикожной иммунотерапии, имели более высокий уровень экспрессии поверхностного Th2-маркера CRTH2 и более низкий уровень экспрессии Th1-маркера CXCR3. При этом, подавление отсроченного кожного ответа у этих пациентов сохранялось в течение 7 месяцев после окончания курса терапии.

Оральная иммунотерапия

ОИТ предполагает регулярное оральное введение небольших, но постоянно увеличивающихся доз пищевого аллергена и в настоящее время активно изучается в качестве потенциального метода лечения аллергии на арахис, яйцо и коровье молоко [47].

Одним из нерешенных вопросов патогенеза АИТ является гипотеза о том, возникают ли популяции десенсибилизированных клеток de novo или «патологические» клетки экспрессируют новые «толерогенные» рецепторы и цитокины. Одно из недавних исследований, основанное на изучении экспрессии специфических рецепторов к арахису (TCR класса β) у получающих ОИТ субъектов, показало, что индуцированная арахисовым аллергеном пролиферация клеток приводит к чрезвычайно разнообразному поликлональному ответу — разнообразным рецепторам на поверхности [48]. При этом согласованные клоны составляют лишь небольшую долю Т-клеточного ответа, но именно они являются наиболее стойкими и повторяемыми сочетаниями. ОИТ арахисом меняет распределение этой постоянной фракции аллерген-специфических Т-лимфоцитов, подтверждая гипотезу замещения Т-клеток, как основного механизма оральной иммунотерапии пищевыми аллергенами. Этот эксперимент дает надежду, что толерогенная популяция регуляторных T — клеток формируется в ходе проведения АИТ и может сохраняться длительно, но сроки жизни этих клеток не определены и пока неясно, можно ли при этом добиться формирования стойкой толерантности [47].

Сублингвальная иммунотерапия

СЛИТ предполагает регулярное введение и удерживание экстракта аллергена под языком в течение 1—2 минут перед проглатыванием экстракта. Аллергены проходят через слизистую оболочку за 15—30 минут, затем захватываются толерогенными дендритными клетками и обрабатываются в виде небольших пептидов. Затем через лимфатическую систему реализуется системный иммунный ответ, вызывающий раннее уменьшение дегрануляции тучных клеток и базофилов [3]. Недавнее исследование Tanaka с соавторами показало, что находящиеся в ротовой полости CD103^—CD11b⁺ классические дендритные клетки принимают участие в транспорте сублингвального антигена в подчелюстные лимфатические узлы и индукции антиген-специфических Treg [49]. В моделях на сенсибилизированных к молоку мышах продемонстрирована выраженная индукция Treg клеток при проведении СЛИТ в сочетании с интраперитонеальным введением ИЛ-2 [50].

СЛИТ показала свою безопасность, эффективность, быстрое достижение положительного эффекта при отсутствии необходимости фазы наращивания дозы. Точнее доза при СЛИТ используется изначально крайне высокая, но период наращивания дозы может быть сокращен до минимального за счет меньшей реактогенности слизистых. Поскольку в исследованиях продемонстрирован эффект профилактики развития астмы и формирования новой сенсибилизации, СЛИТ показана пациентам с аллергическим ринитом, связанным с аллергией на пыльцевые аллергены и клещей домашней пыли [51]. Косвенные данные Кохрейновского мета-анализа показали, что СЛИТ, так же как подкожная иммунотерапия, высоко эффективна у пациентов с сезонным аллергическим ринитом при отсутствии однозначных доказательств их эффективности при круглогодичном рините. В то же время, неоднозначность интерпретации выводов исследования могла быть связана с различными ограничениями, включающими неоднородность группы пациентов с круглогодичными симптомами аллергии, географическую вариацию представленности присутствия аллергенов в окружающей среде, различие научных стандартов более ранних и современнымх исследований, что могло заметно повлиять на результаты сравнения. Вопросы эффективности и сопоставимости результатов рассмотрены ниже в соответствующем разделе, где приведены данные о стойком эффекте влияния СЛИТ на симптомы ринита, вызванного клещами пыли и пыльцы растений [52].

Прямое внутрилимфатическое введение аллергена

ВЛИТ характеризуется быстрым достижением клинической эффективности и высоким профилем безопасности АИТ, а также значительно повышает ее эффективность за счет сокращения количества введений и продолжительности лечения [53]. В долговременном исследовании интралимфатическое введение 3 доз аллергена луговых трав общей дозой 3000 SQ-U в течение 2 месяцев по эффективности было сопоставимо с традиционным лечением в течение 3 лет (кумулятивная доза ≈ 4 млн. SQ-U). По сравнению с подкожной иммунотерапией, ВЛИТ увеличивает секрецию ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФН-γ [54]. Одно из недавних исследований показало высокую клиническую эффективность ВЛИТ у пациентов с пыльцевой и эпидермальной (аллерген кошки) аллергией, хотя при этом была отмечена возможность развития серьезных системных/локальных реакций у некоторых гиперчувствительных пациентов [55]. Риски, связанные с парентеральным введением, ограничивают распространение этого метода. В 2016 проведены более поздние исследования, которые показали безопасность при предсезонном введении аллергена в паховые лимфоузлы, сравнимую с плацебо, однако надо учитывать, что исследование проводилось высококлассными специалистами и на маленькой когорте пациентов (n=36), что не позволяет делать окончательные выводы о рисках анафилаксии [56].

Эпикутанная иммунотерапия

ЭПИТ — введение аллергена в организм происходит с помощью закрепляемых на коже пластырей. В различных клинических исследованиях такой путь доставки в ходе АИТ использовался для пыльцевых аллергенов, клещей домашней пыли и некоторых пищевых продуктов (коровье молоко и арахис) [57]. Campana R. (2017) приводит данные, что эпикутанная иммунотерапия у пациентов с аллергией на пыльцу березы с положительными аппликационными пробами приводила к существенному и значительному увеличению пролиферации аллерген-специфических Т-лимфоцитов (CLA+ and CCR4+ T-клеточный ответ), но не изменяла Bet v 1-специфический IgE и IgG ответы [58]. В противоположность этому исследования, в работе Jones S.M. (2017) ЭПИТ аллергеном арахиса приводила к увеличению уровней специфических IgG4 и соотношения IgG4/IgE у пациентов с аллергией на арахис, наряду с тенденцией к снижению активации базофилов и продукции арахис-специфических Th2 цитокинов [59]. Вопрос о стойкости защитного эффекта и необходимости поддержания защитного уровня антител остается не до конца решенным.

Продемонстрировано, что после эпикутанной иммунизации овальбумином (OVA) и аллергеном арахиса (CpG) продукция OVA-специфического IgE снижалась, а продукция IgG2a повышалась при подавлении ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 ответов и пероксидазной активности эозинофилов [60]. При этом снижение синтеза IgE зависело от TCRαβ + CD4 + CD25 — клеток, а увеличение продукции IgG2a было связано с количеством как TCRαβ+, так и TCRγδ+ Т-клеток. Дальнейшие эксперименты показали, что наблюдаемые эффекты являются зависимыми от гена первичного ответа миелоидной дифференцировки—88, ИФН-γ и ИЛ-17A. Еще одно наблюдение за пациентами с пищевой аллергией показало, что эпикутанное нанесение аллергена в ходе реализации хоуминг-эффекта приводило к генерации популяции гастроинтестинальных самонаводящихся LAP⁺Foxp3^— Treg клеток [60]. Тучные клетки подавлялись Treg клетками TGFβ-зависимым путем при отсутствии прямого влияния на ответ Т — и В-клеток. Эти данные подчеркивают наличие иммунной коммуникации между кожей и желудочно-кишечным трактом и определяют новые механизмы, с помощью которых формирование толерантности в ходе ЭПИТ может подавлять вызванную пищевыми аллергенами анафилаксию.

Поскольку мишенью эпикутанного введения аллергена являются эпидермальные клетки Лангерганса, ЭПИТ характеризуется низкой частотой как местных, так и системных нежелательных явлений [57].

Локальная назальная иммунотерапия

По всей видимости, может быть эффективна только при симптомах аллергического ринита и предполагает использование специальной техники введения аллергена, в связи с чем использование такого способа АИТ прогрессивно снижается [62].

Заключение. Классическими и наиболее эффективными методами признаются подкожная и сублингвальная иммунотерапия. По этим методикам введения накоплено наибольшее количество информации, существуют систематические обзоры, показывающие эффективность и безопасность методов. Отличные от единого стандарта методы оценки эффективности терапии, стандартизации аллергена и различные пути введения аллергенов затрудняют сравнение препаратов между собой. Этот же постулат верен в отношении оценки влияния АИТ на исходы заболевания.

Необходимо отметить, что кроме прямых клинических и иммунологических эффектов в исследованиях сублингвальная, оральная и эпикутанная иммунотерапия индуцировали эпигенетические изменения, включая гипометилирование в промоторной области FoxP3 Treg клеток, ответственные за супрессивные функции и длительную индукцию Treg [63, 64]. В элегантной работе Syed A. (2014) пациенты, получавшие ОИТ арахисом были разделены на тех, кто ответил на терапию и нетолерантных пациентов. В обеих группах концентрации антител IgG, IgE к арахису не отличались достоверно между участниками, принимая во внимание очень небольшие группы пациентов. Далее, через 3 месяца после повторной пробы, у части пациентов из группы, ответившей на терапию, симптомы вернулись. Таким образом было установлено, что у лиц с возвратом клинических проявлений, достоверно выше частота метилирования FOXP3 CpG участка гена в Тreg — клетках [63]. Исследование тесно связано с работой M.Pawlowski (2016) о которой мы упоминали выше [43]. Протективный эффект окружения, жизни на ферме, видимо приводит к уменьшению воздействия на ДНК неблагоприятных факторов, правильной экспрессии FOXP3 рецептора на клетке и, в конечном итоге, способствует более стойкому эффекту иммунотерапии.

Механизмы иммунотерапии остаются не до конца изученными. Данные о взаимодействии между клетками постоянно расширяются сообразно развитию научного знания в области иммунологии и фундаментальной медицины.

Литература к разделу

1. Alvaro-Lozano M, Akdis CA, Akdis M, Alviani C, Angier E et al. EAACI Allergen Immunotherapy User’s Guide. Pediatr Allergy Immunol. 2020;25 (25):1—101.

2. Mitsias D, Xepapadaki P, Makris M, Papadopoulos N. Immunotherapy in allergic diseases — improved understanding and innovation for enhanced effectiveness. Curr Opin Immunol. 2020;66:1—8.

3. Sahin E, Bafageeh SA, Guven SG, Cetinkaya EA, Muluk NB, Coskun ZO et al. Mechanism of action of allergen immunotherapy. Am J Rhinol Allergy. 2016;30:1—3.

4. Вишнева Е. А., Намазова-Баранова Л. С., Алексеева А. А., Селимзянова Л. Р., Левина Ю. Г., Эфендиева К. Е., Добрынина Е. А. Аллергенспецифическа иммунотерапия у детей: современное состояние вопроса. Педиатрическая фармакология. 2016;13 (4):404—408.

5. Głobińska A, Boonpiyathad T, Satitsuksanoa P, Kleuskens M, van de Veen W, Sokolowska M, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: Diverse mechanisms of immune tolerance to allergens. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121 (3):306—312.

6. Berings M, Karaaslan C, Altunbulakli C, Gevaert P, Akdis M, Bachert C, Akdis CA. Advances and highlights in allergen immunotherapy: On the way to sustained clinical and immunologic tolerance. J Allergy Clin Immunol. 2017;140 (5):1250—1267.

7. Novak N, Mete N, Bussmann C, Maintz L, Bieber T, Akdis M et al. Early suppression of basophil activation during allergen-specific immunotherapy by histamine receptor 2. J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 1153—1158.

8. Clay CD, Strait RT, Mahler A, Khodoun MV, Finkelman FD. Anti-FcγRIIB monoclonal antibody suppresses murine IgG-dependent anaphylaxis by Fc domain targeting of FcγRIII. J Allergy Clin Immunol. 2018;141 (4):1373—1381.

9. MacGlashan J, Hamilton RG. Parameters determining the efficacy of CD32 to inhibit activation of FcepsilonRI in human basophils. J Allergy Clin Immunol. 2016; 137: 1256—1258.

10. Legoux FP, Lim JB, Cauley AW et al. CD4+ T cell tolerance to tissue-restricted self antigens is mediated by antigen-specific regulatory T cells rather than deletion. Immunity. 2015;43:896—908.

11. Meiler F, Zumkehr J, Klunker S, Ruckert B, Akdis CA, Akdis M. In vivo switch to IL-10-secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure. J Exp Med. 2008;205 (12):2887—2898.

12. Ryan JF, Hovde R, Glanville J, Lyu SC, Ji X, Gupta S et al. Successful immunotherapy induces previously unidentified allergen-specific CD4+ T-cell subsets. Proc Natl Acad Sci USA. 2016;113:E1286-E1295.

13. Suarez-Fueyo A, Ramos T, Galan A et al. Grass tablet sublingual immunotherapy downregulates the TH2 cytokine response followed by regulatory T-cell generation. J Allergy Clin Immunol. 2014;133:130—138.

14. Boonpiyathad T, Sokolowska M, Morita H, et al. Der p 1-specific regulatory T-cell response during house dust mite allergen immunotherapy. Allergy. 2019;74:976—985.

15. Palomares O, Martin-Fontecha M, Lauener R, et al. Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: roles of IL-10 and TGF-beta. Genes Immun. 2014;15 (8):511—520.

16. Boonpiyathad T, Sokolowska M, Morita H, et al. Der p 1-specific regulatory T-cell response during house dust mite allergen immunotherapy. Allergy. 2019;74:976—985.

17. Ihara F, Sakurai D, Yonekura S, et al. Identification of specifically reduced Th2 cell subsets in allergic rhinitis patients after sublingual immunotherapy. Allergy. 2018;73 (9):1823—1832.

18. Layhadi JA, Eguiluz-Gracia I, Shamji MH. Role of IL-35 in sublingual allergen immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019;19 (1):12—17.

19. Tordesillas L, Mondoulet L, Blazquez AB, Benhamou PH, Sampson HA, Berin MC. Epicutaneous immunotherapy induces gastrointestinal LAP+ regulatory T cells and prevents food-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:189—201.

20. van de Veen W, Wirz OF, Globinska A, Akdis M. Novel mechanisms in immune tolerance to allergens during natural allergen exposure and allergen-specific immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2017;48:74—81.

21. Stanic B, van de Veen W, Wirz OF et al. IL-10-overexpressing B cells regulate innate and adaptive immune responses. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:771—780.

22. Boonpiyathad T, Meyer N, Moniuszko M et al. High-dose bee venom exposure induces similar tolerogenic B-cell responses in allergic patients and healthy beekeepers. Allergy. 2017;72:407—415.

23. Patil SU, Ogunniyi AO, Calatroni A et al. Peanut oral immunotherapy transiently expands circulating Ara h 2-specific B cells with a homologous repertoire in unrelated subjects. J Allergy Clin Immunol. 2015;136:125—134.

24. Shamji MH, Kappen JH, Akdis M et al. Biomarkers for monitoring clinical efficacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma: an EAACI Position Paper. Allergy. 2017;72:1156—1173.

25. Pulendran B, Tang H, Manicassamy S. Programming dendritic cells to induce T (H) 2 and tolerogenic responses. Nat Immunol. 2010;11 (8):647—655.

26. Gordon JR, Ma Y, Churchman L, Gordon SA, Dawicki W. Regulatory dendritic cells for immunotherapy in immunologic diseases. Front Immunol. 2014;5:7.

27. Sun W, Wei JW, Li H, Wei FQ, Li J, Wen WP. Adoptive cell therapy of tolerogenic dendritic cells as inducer of regulatory T cells in allergic rhinitis. International forum of allergy & rhinology. 2018;8 (11):1291—1299.

28. Tanaka Y, Nagashima H, Bando K et al. Oral CD103 (-) CD11b (+) classical dendritic cells present sublingual antigen and induce Foxp3 (+) regulatory T cells in draining lymph nodes. Mucosal Immunol. 2017;10:79—90.

29. Deniz G, Akdis M, Aktas E, Blaser K, Akdis CA. Human NK1 and NK2 subsets determined by purification of IFN-gammasecreting and IFN-gamma-nonsecretingNK cells. Eur J Immunol. 2002;32 (3):879—884.

30. Deniz G, Erten G, Kucuksezer UC, et al. Regulatory NK cells suppress antigenspecific T cell responses. J Immunol. 2008;180 (2):850—857.

31. Ferstl R, Frei R, Barcik W, et al. Histamine receptor 2 modifies iNKT cell activity within the inflamed lung. Allergy. 2017;72 (12):1925—1935.

32. Globinska A, Kowalski ML. Innate lymphoid cells: the role in respiratory infections and lung tissue damage. Exp Rev Clin Immunol. 2017;13 991—999.

33. Kortekaas Krohn I, Shikhagaie MM, Golebski K, et al. Emerging roles of innate lymphoid cells in inflammatory diseases: Clinical implications. Allergy. 2018;73 (4):837—850.

34. Lao-Araya M, Steveling E, Scadding GW, Durham SR, Shamji MH. Seasonal increases in peripheral innate lymphoid type 2 cells are inhibited by subcutaneous grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2014;134 (5):1193—1195.

35. Fan DC, Wang XD, Wang CS, Wang Y, Cao FF, Zhang L. Suppression of immunotherapy on group 2 innate lymphoid cells in allergic rhinitis. Chin Med J (Engl). 2016;129:2824—2828.

36. Morita H, Kubo T, Ruckert B, et al. Induction of human regulatory innate lymphoid cells from group 2 innate lymphoid cells by retinoic acid. J Allergy Clin Immunol. 2019;143:2190—2201.

37. Wang S, Xia P, Chen Y, et al. Regulatory Innate Lymphoid Cells Control Innate Intestinal Inflammation. Cell. 2017;171 (1):201—216.

38. Scadding GW, Calderon MA, Shamji MH et al. Effect of 2 years of treatment with sublingual grass pollen immunotherapy on nasal response to allergen challenge at 3 years among patients with moderate to severe seasonal allergic rhinitis: The GRASS randomized clinical trial. JAMA. 2017;317:615—625.

39. Freiberger SN, Zehnder M, Gafvelin G, Gronlund H, Kundig TM, Johansen P. IgG4 but no IgG1 antibody production after intralymphatic immunotherapy with recombinant MAT-Feld1 in human. Allergy. 2016; 71: 1366—1370.

40. Orengo JM, Radin AR, Kamat V et al. Treating cat allergy with monoclonal IgG antibodies that bind allergen and prevent IgE engagement. Nat Commun. 2018;9:1421.

41. Ozdemir C, Kucuksezer UC, Akdis M, Akdis CA. Mechanisms of Aeroallergen Immunotherapy: Subcutaneous Immunotherapy and Sublingual Immunotherapy. Immunology and allergy clinics of North America. 2016;36 (1):71—86.

42. Mondoulet L, Dioszeghy V, Busato F et al. Gata3 hypermethylation and Foxp3 hypomethylation are associated with sustained protection and bystander effect following epicutaneous immunotherapy in peanut-sensitized mice. Allergy. 2019;74 (1):152—164.

43. Pawlowski M, Jerzynska J, Podlecka D, Stelmach W, Majak P, Stelmach I. Effectiveness of immunotherapy in children depends on place of living — A pilot study. Allergol Immunopathol (Madr). 2017;45 (3):272—275.

44. Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Nouri-Aria KT. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+ CD25+ cells in the nasal mucosa. J Allergy Clin Immunol. 2008;121:1467—1472.

45. Burks AW, Calderon MA, Casale T, Cox L, Demoly P, Jutel M et al. Update on allergy immunotherapy: American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/European Academy of Allergy and Clinical Immunology/PRACTALL consensus report. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:1288—1296.

46. Slovick A, Douiri A, Muir R, Guerra A, Tsioulos K, Hay E et al. Intradermal grass pollen immunotherapy increases TH2 and IgE responses and worsens respiratory allergic symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1830—1839.

47. Mantyla J, Thomander T, Hakulinen A et al. The effect of oral immunotherapy treatment in severe IgE mediated milk, peanut, and egg allergy in adults. Immun Inflamm Dis. 2018;6:307—311.

48. Begin P, Nadeau KC. Changes in peanut-specific T-cell clonotype with oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:1636—1638.

49. Tanaka Y, Nagashima H, Bando K et al. Oral CD103 (-) CD11b (+) classical dendritic cells present sublingual antigen and induce Foxp3 (+) regulatory T cells in draining lymph nodes. Mucosal Immunol. 2017;10:79—90.

50. Smaldini PL, Trejo F, Cohen JL, Piaggio E, Docena GH. Systemic IL-2/anti-IL-2Ab complex combined with sublingual immunotherapy suppresses experimental food allergy in mice through induction of mucosal regulatory T cells. Allergy. 2018;73:885—895.

51. Okamoto Y, Fujieda S, Okano M, Yoshida Y, Kakudo S, Masuyama K. House dust mite sublingual tablet is effective and safe in patients with allergic rhinitis. Allergy. 2017;72:435—443.

52. Durham SR, Penagos M. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis? J Allergy Clin Immunol. 2016;137:339—349.

53. Patterson AM, Bonny AE, ShielsWE, Erwin EA. Three-injection intralymphatic immunotherapy in adolescents and young adults with grass pollen rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;116:168—170.

54. Johansen P, von Moos S, Mohanan D, Kundig TM, Senti G. New routes for allergen immunotherapy. Hum Vaccin Immunother. 2012;8:1525—1533.

55. Lee SP, Choi SJ, Joe E et al. A pilot study of intralymphatic immunotherapy for house dust mite, cat, and dog allergies. Allergy Asthma Immunol Res. 2017;9:272—277.

56. Hylander T, Larsson O, Petersson-Westin U, et al. Intralymphatic immunotherapy of pollen-induced rhinoconjunctivitis: a double-blind placebo-controlled trial. Respir Res. 2016;17:10. doi:10.1186/s12931-016-0324-9

57. Aricigil M, Muluk NB, Sakarya EU et al. New routes of allergen immunotherapy. Am J Rhinol Allergy. 2016;30:193—197.

58. Campana R, Moritz K, Neubauer A et al. Epicutaneous allergen application preferentially boosts specific T cell responses in sensitized patients. Sci Rep. 2017;7 (1):11657.

59. Jones SM, Sicherer SH, Burks AW et al. Epicutaneous immunotherapy for the treatment of peanut allergy in children and young adults. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:1242—1252.

60. Majewska-Szczepanik M, Askenase PW, Lobo FM, Marcinska K, Wen L, Szczepanik M. Epicutaneous immunization with ovalbumin and CpG induces TH1/TH17 cytokines, which regulate IgE and IgG2a production. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:262—273.

61. Tordesillas L, Mondoulet L, Blazquez AB, Benhamou PH, Sampson HA, Berin MC. Epicutaneous immunotherapy induces gastrointestinal LAP+ regulatory T cells and prevents food-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2017;139:189—201.

62. Passalacqua G, Canonica GW. Local nasal specific immunotherapy for allergic rhinitis. Allergy Asthma Clin Immunol. 2006;2:117—123.

63. Syed A, Garcia MA, Lyu SC et al. Peanut oral immunotherapy results in increased antigen-induced regulatory T-cell function and hypomethylation of forkhead box protein 3 (FOXP3). J Allergy Clin Immunol. 2014;133:500—510.

64. Mondoulet L, Dioszeghy V, Busato F et al. Gata3 hypermethylation and Foxp3 hypomethylation are associated with sustained protection and bystander effect following epicutaneous immunotherapy in peanut-sensitized mice. Allergy. 2019;74 (1):152—164