Аллерген-специфическая иммунотерапия у детей (на правах руководства). Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России

Ю. С. Смолкин

Документ содержит принципиальные положения, касающиеся проведения специфической иммунотерапии у детей, адаптированные для практического применения. Авторами представлено консенсусное мнение экспертов, основанное на данных клинических исследований и международных документах.Документ является Соглашением экспертов АДАИР. Новые данные могут привести к тому, что не все рекомендации, изложенные в Документе, станут приемлемыми для определенной категории пациентов.

1.

Обзор истории АИТ, опыт применения

Ключевые положения:

1. АИТ предложена более 100 лет назад и показала свою эффективность в терапии заболеваний, опосредованных специфическими IgE — антителами.

2. В истории АИТ выделяют ряд ключевых этапов: от донаучного и эмпирического знания до современного, основанного на принципах доказательной медицины.

3. В развитии АИТ принимали участие ученые всего мира. АИТ распространена повсеместно и проводится для лечения аллергии к основным видам наиболее распространённых и значимых аллергенов.

4. Успехи в терапии аллергического ринита, конъюнктивита и бронхиальной астмы доказали, что АИТ — единственный метод, модифицирующий течение аллергического заболевания в сторону ремиссии.

Методики применения лечебных аллергенов непрерывно развиваются одновременно с медицинской наукой, с постоянным повышением её эффективности и безопасности для пациента.

История АИТ — это длинный путь от эмпирических знаний к доказательной медицине, от индивидуального опыта — к уверенному широкому применению в реальной практике. АИТ — метод со 110-летней, и отнюдь не оконченной историей, — развивался параллельно прогрессу медицины в целом и ее отраслей: иммунологии и аллергологии. Возникновению идеи метода иммунизации аллергенами предшествовали различные предпосылки задолго до известных открытий Нуна и Фримена. Достижения иммунологии и вакцинологии, понимание механизмов адаптивного иммунитета и большой практический опыт врачей — исследователей сделали возможным в XX веке появление тогда совсем нового метода лечения аллергических заболеваний. По мнению Гущина И. С. в развитии метода АИТ можно условно выделить 4 основные стадии:

1. Донаучная стадия — от древних веков до константинопольской вариоляции (1718 г) века.

2. Эмпирическая стадия — от Э. Дженнера (кон. XVIII — нач. XIX) до Л. Нуна и Д. Фримена (1911).

3. «Интуитивная» стадия (стадия гипотез) — от работ Р. Кука, Прауснитца—Кюстнера (20—30-е годы XX века) и до открытия IgE Ишизака (1966). То есть речь идет о верных находках, которые позднее были подтверждены более совершенными методами.

4. Стадия «истинного» (достоверного) знания — от открытия IgE до настоящего времени ⦋1, 2].

Сходство вакцинации и иммунотерапии аллергенами несомненна, почему всё большую популярность приобретает инициативный термин «аллерговакцинация». В обоих случаях в основе метода лежит формирование популяции иммунных клеток с искусственно заданными свойствами путем воздействия на них антигеном извне. Основываясь на медицинском научном знании и накопленном опыте вакцинологии, АИТ смогла модифицировать течение хронического заболевания путем перестройки, «тренировки» иммунной системы.

Отцом АИТ называют Леонарда Нуна (L. Noon). Данные Milton J. Rosenau и John F. Anderson о том, что возрастающие дозы лошадиной сыворотки индуцируют толерантность, позволили Л. Нуну в 1910 г. предположить, что предсезонные подкожные инъекции пыльцевых экстрактов в возрастающих дозах могут быть эффективными для лечения сенной лихорадки. Для приготовления экстрактов различной пыльцы и определения их правильного разведения он использовал кожные тесты, а измерял эффект лечения с помощью конъюнктивальных провокационных тестов, оценивая покраснение и воспалительную реакцию до терапии и после нее. Год спустя Л. Нун апробировал этот тип лечения, названный им «профилактической прививкой», на людях и опубликовал результаты в «Ланцете» [3].

Работа была продолжена Дж. Фрименом, после чего последовал ряд работ, показывающих клиническую эффективность и долговременный эффект АИТ, были выработаны схемы еженедельного введения аллергена и описаны первые нежелательные и системные реакции ⦋4⦌. Роберт Кук, один из родоначальников аллергологической науки и термина «атопия», ввел АИТ в Соединенных Штатах, назвав ее в 1914 году «активная иммунизация». Позже, в 1922 году, он предложил термин «гипосенсибилизация» — как лучшее название для этого типа лечения ⦋5⦌.

Период 20-60-х гг. XX в., вплоть до открытия IgE, характеризовался постепенным накоплением фактов в отношении теории, методологии и практики иммунологии и аллергологии. В 1924 г. Thommen сформулировал ряд положений, позволивших определить зависимость развития сенной лихорадки от цветения определенных групп растений. В том же году Кеrn описал существование аллергенов, действующих на больных постоянно. Принципы предсезонной гипосенсибилизации были перенесены на пациентов с круглогодичным ринитом и бронхиальной астмой, вызванных домашней пылью. Параллельно совершенствовалась диагностика аллергии — R. Cooke и O. M. Schloss стали использовать кожные пробы, что дало возможность проводить расширенную диагностику сенсибилизации пациента. Р. Кук разработал методику стандартизации экстрактов аллергенов с помощью метода Кьельдаля для определения PNU (единиц белкового азота), который с изменениями широко использовался в мире до 1980-х, а в России, согласно Государственной Фармакопее, применяется в качестве референса до настоящего времени.

На протяжении более чем 100-летней истории АИТ ее методы постоянно совершенствуются. Существует много способов применения АИТ, которые существовали ранее или используются в современной аллергологии.

Ускоренные курсы АИТ берут свое начало в 1930 г., когда Дж. Фримен предложил иммунотерапию ударными дозами, при которой инъекции пыльцевого экстракта делали с интервалами 1,5 — 2 ч в течение 14-часового периода под наблюдением в условиях стационара. Параллельно его коллеги врачи — аллергологи использовали ставшие классическими методики долговременного воздействия на иммунную систему, а также пытались повысить эффективность АИТ использованием депо-вакцин и адъювантов, которые обеспечивали продленное непрерывное высвобождение аллергена из места его введения.

В то время как классическим методом является подкожная инъекция экстрактов аллергенов, с начала 20-го века исследовались другие способы применения, такие как внутрикожный, интралимфатический, оральный, сублингвальный, назальный, ректальный (толерантность слизистой оболочки) ⦋6⦌.

Клиническое использование сублингвальной АИТ (СЛИТ) впервые описано в 1969 г. Дэвидом Моррисом. Оральный метод был предложен в 10-20-е гг. XX века при дерматите, вызванном пыльцой растений или пищевыми аллергенами и успешно применяется до настоящего времени и при других нозологических формах, таких как аллергический ринит и бронхиальная астма, но редко — при атопическом дерматите. Сравнительная эффективность сублингвального и подкожного метода обсуждается по настоящее время, и самые свежие данные свидетельствуют о сопоставимом эффекте, что позволяет врачу и пациенту выбирать любой удобный для врача и пациента метод [7].

Вот некоторые важные исторические вехи развития метода.

В 1955 г. William Frankland в Англии провел первое двойное слепое исследование эффективности АИТ, установившее прямой дозозависимый эффект.

В 1956 г. Loveless была впервые успешно применена АИТ ядами перепончатокрылых для лечения анафилактических реакций на яд жалящих насекомых.

В 1978 г. — исследование Hunt и соавторами доказало большую эффективность АИТ ядами по сравнению с экстрактами из пчелиных тел. Наблюдение подтверждает гипотезу о взаимосвязи качества и белкового состава лечебного аллергена и важности содержания в препарате определенных белков, ответственных за возникновение симптомов, а также о наличии некоторых «балластных» протеинов в насекомых, растениях и токсинах, которые не влияют на аллергенность экстракта ⦋8].

После открытия IgE в 1966 году, определяющих аллергическую реакцию I типа, появилась основа для углубленных исследований механизмов аллергии и места АИТ в лечении ринита и астмы. Было предложено и обсуждено множество гипотетических концепций для объяснения эффекта АИТ: от индукции «блокирующих» антител до воздействия на регуляторные Т-клетки. Практические исследования на людях стали дополняться экспериментальными работами на клеточном уровне.

Большая заслуга в становлении и развитии метода АИТ принадлежит аллергологам СССР. Под руководством акад. А. Д. Адо было организовано производство терапевтических и диагностических аллергенов и разработаны методики АИТ, используемые до настоящего времени ⦋1, 2, 8⦌. Под руководством проф. И. Балаболкина, являющегося президентом АДАИР в настоящее время, были защищены диссертации, посвящённые иммунотерапии аллергического ринита и астмы, а также разработана схема сублингвального введения водно — солевых натуральных экстрактов аллергенов, которая успешно применяется по сегодняшний день. В работах вице-президента АДАИР, д.м. н. Ю.С.Смолкина в 90-х годах ХХ века уже была продемонстрирована сравнительная эффективность подкожного и сублингвального методов АИТ и однотипность их влияния на неспецифическую систему нейроиммунного реагирования на примере влияния АИТ на эндогенную опиоидную систему (нейропептиды).

Основные теоретические обоснования АИТ и разработка новых препаратов для этого вида терапии проводились и проводятся на базе Института иммунологии ФМБА.

В 1970-х годах возникла концепция аллергоидов — химически модифицированных аллергенов, направленная на повышение эффективности и безопасности аллерген-иммунотерапии. Аллергоиды, изготовленные с помощью формальдегида, до сих пор являются основой аллерген-иммунотерапии, применяются и производятся в нашей стране и могут вводиться в довольно высоких дозах особенно после абсорбции на алюмогидроксиде (квасцы) или других адъювантах. В 1980-е в качестве адъювантов были опробованы тирозин, кальция фосфат или монофосфориллипид (MPL) — липополисахарид, полученный из Salmonella Minnesota ⦋9⦌.

Новой вехой в аллергологии стало создание рекомбинантных аллергенов в конце 1980-х. Первые клинические испытания рекомбинантных аллергенов были проведены с анафилаксией яда насекомых, где было показано, что они одинаково эффективны в диагностике и лечении с использованием препаратов фосфолипазы А1 ⦋3⦌. Однако, несмотря на широкое применение в диагностике и лечебной практике, чистые изолированные рекомбинантные аллергены пыльцы растений и клещей пыли широко не используются до настоящего времени.

В 1990-2000-е разрабатываются новые типы препаратов на основе химически модифицированного MPL-связанного аллергена, способного абсорбироваться в депо L-тирозина и медленно высвобождаться из него, что делает возможным достижение клинического эффекта уже после 4 инъекций ⦋10⦌.

В 1990-х годах была открыта еще одна новая возможность для АИТ с идентификацией новых модификаторов аллергического Th2-иммунного ответа. CpG-олигонуклеотиды индуцируют сильную Th1-поляризацию иммунных рецепторов, а клинические исследования выявили высокую эффективность этого метода АИТ при лечении аллергии на пыльцу амброзии ⦋11⦌.

Совсем недавно появились небольшие карбамилированные аллергоиды, устойчивые к перевариванию протеолитическими ферментами и быстро всасывающиеся через слизистую оболочку полости рта. Препараты производятся компанией «Лофарма» и используются для сублингвальной иммунотерапии пылевыми клещами и злаками. Для облегчения проникновение аллергена можно не только изменять структуру аллергена, но и совершенствовать носитель. Препараты компании ALK для сублингвальной иммунотерапии с 2000-х начали использовать технологию лиофилизации таблеток, что позволило ускорить высвобождение аллергена и улучшить его всасываемость ⦋12⦌.

Заключение. Хотелось бы отметить, что за последние 110 лет был получен огромный объем информации о патогенезе атопических заболеваний и механизмах терапевтического действия различных методов аллерген-иммунотерапии. Будучи первоначально экспериментальным методом лечения аллергических заболеваний с частыми и тяжелыми побочными эффектами, сегодня АИТ стала стандартом лечения основных IgE-опосредованных аллергических заболеваний, показавшим свою эффективность и безопасность в двойных слепых исследованиях. Совершенствование АИТ, разработка новых препаратов и методик их введения, вероятно, имеет большую перспективу, неразрывно связанную с получением новых знаний о механизмах развития аллергических болезней.

Литература к разделу

1. Воробьева ОВ. Развитие метода аллергенспецифической иммунотерапии в 20-60-х годах XX века-до обнаружения IgE. Российский аллергологический журнал. 2011 (2):3—12.

2. Воробьева ОВ, Гущин ИС. Исторические предпосылки создания метода аллергенспецифической иммунотерапии (К 100-летию открытия). Российский аллергологический журнал. 2010 (5):17—28

3. Ring J, Gutermuth J. 100 years of hyposensitization: history of allergen-specific immunotherapy (ASIT). Allergy 2011; 66: 713—724; Noon L. Prophylactic inoculations againsthay fever. Lancet 1911;1:1572—1573.

4. Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911; 178:814—817

5. Cooke RA. The treatment of hay fever by active immunization. Laryngoscope 1914;25:108—112.

6. Meyer-Pittroff R, Behrendt H, Ring J. Specific immuno-modulation and therapy by means of high pressure treated allergens. High Pressure Research. 2007 Mar 1;27 (1):63—7.

7. Durham SR, Penagos M. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis?. J Allergy Clin Immunol. 2016;137 (2):339—349.e10. doi:10.1016/j. jaci.2015.12.1298

8. Гущин ИС, Курбачева ОМ. Аллергия и аллергенспецифическая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа. 2010;228:16.

9. Johnson AG, Tomai M, Solem L, Beck L, Ribi E. Characterization of a nontoxic mono phosphoryl lipid. Rev Infect Dis 1987;9:512—516

10. Puggioni F, Durham SR, Francis JN. Monophosphoryl lipid A (MPL) promotes allergeninduced immune deviation in favour of Th1 responses. Allergy 2006;60:678—684

11. Creticos PS, Schroeder JT, Hamilton RG, Balcer-Whaley SL, Khattignavong AP, Lindblad R et al. Immunotherapy with a ragweed-Toll-like receptor 9 agonist vaccine for allergic rhinitis N Engl J Med 2006;355: 1445—1455.

12. Lund K, Kito H, Skydtsgaard MB, Nakazawa H, Ohashi-Doi K, Lawton S. The Importance of Tablet Formulation on Allergen Release Kinetics and Efficiency: Comparison of Freeze-dried and Compressed Grass Pollen Sublingual Allergy Immunotherapy Tablet Formulations. Clin Ther. 2019;41 (4):742—753. doi:10.1016/j.clinthera.2019.02.008