Инструментальная диагностика и мониторинг немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени

Дарья Юрьевна Венидиктова, 2023

В монографии приведены результаты первого в России пятилетнего применения количественной ультразвуковой стеатометрии у пациентов с избыточной массой тела с неалкогольной жировой болезнью печени. Приведены данные об особенностях диагностики, мониторинга и немедикаментозного лечения пациентов с факторами риска. Сделан дополнительный акцент на комплексном подходе к инструментальному обследованию с включением двух-энергетической рентгеновской абсорбциометрии в режиме «Все тело» (DXA) в качестве референтного метода наряду с биопсией печени. Методика DXA впервые в отечественной лучевой диагностике рассматривается как основной метод исследования пациентов с метаболическим синдромом. Монография предназначена для последипломной профессиональной подготовки врачей терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, врачей ультразвуковой диагностики, рентгенологов.Все иллюстрации сделаны авторами самостоятельно.

1.3. Клинико-лабораторная и инструментальная диагностика неалкогольной жировой болезни печени

В диагностике НАЖБП у врача-терапевта и врача-гастроэнтеролога также имеется достаточно большое количество методов клинико-лабораторной диагностики в дополнение уже к вышеупомянутым, целью которых является заподозрить наличие диффузного заболевания печени, выявить наиболее вероятную этиологию поражения, и определить стадию развития патологического процесса (стеатоз печени, стеатогепатит, фиброз, цирроз).

Жалобы, как правило, не специфичны не только для НАЖБП в частности, но и для диффузных заболеваний печени различной этиологии, отсутствуют патогномоничные признаки. Необходимо наличие дополнительной, расширенной информации. Наличие у пациентов жалоб на чувство тяжести и переполнения в правом подреберье, подложечной, околопупочной областях, тошноту, вздутие живота, непереносимость жирной пищи, депрессия может натолкнуть врача на мысль о диффузном заболевании печени [23, 31, 33, 39, 45, 52, 55, 61, 115]. В случае стеатоза печени пациенты обычно не предъявляют никаких жалоб [49, 52, 53, 55, 63, 74, 85, 115]. Если НАЖБП находится на стадии стеатогепатита, то пациента могут беспокоить ноющая боль и тяжесть в правом подреберье, тошнота, общая слабость, снижение работоспособности, чувство жажды, изменение цвета кожи (до субиктеричного) [23, 39, 49]. Все вышеперечисленные жалобы, а также похудание, диспепсические расстройства, увеличение живота в объеме, кожный зуд, желтуха, кровотечения, нарушения сознания в виде снижения концентрации внимания, сонливость, нарушение ночного сна, потемнение мочи, обесцвечивание или посветление кала — типичные жалобы на стадии цирроза печени [1, 14, 16, 18, 19, 23, 29]. Также пациентов может беспокоить снижение полового влечения, увеличение грудных желез у мужчин, отечность голеней, боли в суставах и снижение аппетита.

При сборе анамнеза жизни и заболевания дополнительно к данным, которые указывают на наличие избыточной массы тела, ожирения и/или МС, возможно выявление непрогрессирующего или же медленно прогрессирующего течения заболевания и результатов разнообразных клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, которые пациенту были проведены ранее и которые указывают на наличие жировой болезни печени.

Физикальное обследование пациентов со стеатозом печени, помимо выявления субъективного ощущения тестоватой консистенции органа, не дает каких-либо признаков, а у пациентов с НАСГ позволяет у большинства больных выявить увеличение размеров печени (у 75% пациентов), иногда — увеличение размеров селезенки (у 25% больных) [23, 31-33, 39, 49, 52]. При циррозе печени физикальный осмотр позволяет выявить желтуху склер и кожных покровов, следы от расчесов, сосудистые «звездочки», эритему кистей рук, асцит, увеличение размеров селезенки, венозную сеть на передней брюшной стенке, в большинстве случаев уменьшение размеров печени с пальпацией острого, жесткого края, редко можно выявить гепатомегалию [53, 55, 63, 74, 85, 152, 178, 208, 211, 240, 294].

Помимо клинических методов исследования врачу-терапевту также необходимы результаты лабораторных исследований для постановки корректного дифференциально-диагностического ряда и правильного диагноза [23, 26, 31-33, 39, 42, 49, 52, 53, 55, 63]. На все стадии НАЖБП укажут изменение показателей биохимического анализа крови, которые соответствуют наличию у пациента МС (↓ЛПВП, ↑ЛПНП, ↑ТГ, ↑глюкоза, ↑инсулин, ↑холестерин). При этом на стадии НАС не будет никаких дополнительных измененных показателей, на стадии НАСГ в результатах анализа сыворотки крови будут обращать на себя внимание повышение уровней АсАТ, АлАТ (как правило, в 3 или менее раза), ГГТ (в 2 раза и менее), редко — повышение уровня ЩФ. При циррозе печени лабораторное исследование начнется с общего анализа крови, благодаря которому можно выявить анемию (в результате хронических и/или острых кровотечений, нарушения кроветворения и повышенным разрушением эритроцитов в случае гиперспленизма), лейкопения и тромбоцитопения (при наличии гиперспленизма), лейкоцитоз (как признак присоединения инфекции). В биохимическом анализе крови обращают на себя внимание повышенные значения АсАТ, ЩФ, билирубина, сниженные показатели альбуминовой фракции и повышенные — глобулиновой фракции [59, 71, 73, 74, 85, 117, 119, 127, 142, 143, 180, 184, 244, 271].

Среди неинвазивных диагностических тестов особое внимание в настоящий момент уделяют «ФиброМакс» — современному лабораторному методу неинвазивной оценки состояния печени, который, по мнению многих авторов и действующих клинических лабораторий, включает в себя комплекс из 5 диагностических тестов [18, 52, 53, 55, 74, 101, 142, 220, 254]. В ходе исследования производится математическая обработка по специальному алгоритму результатов анализа крови на 10 биохимических показателей: альфа 2 макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин, АЛТ, АСТ, триглицериды, общий холестерин и глюкоза. В процессе диагностической процедуры в обязательном порядке учитывается возраст, пол, вес и рост пациента. ФиброМакс подразумевает проведение следующих тестов:

1. FibroTest, с помощью которого определяют наличие и степень развития фиброза [53, 101, 142, 177, 242]. Для удобства интерпретации результаты анализов представляются в виде цветного графического изображения. По данной схеме осуществляется перевод тяжести фиброза в систему METAVIR, Ishak или Knodell. Значения, находящиеся в пределах 0–0,31, сигнализируют о минимальных проявлениях или полном отсутствии фиброза печени. Показатели, находящиеся в диапазоне 0,32–0,58 подтверждают портальный фиброз печени с наличием соединительнотканных прослоек (септ) или без них. При множественных порто-центральных септах (мостовидном фиброзе печени) или циррозе показатели фибротеста находятся в пределах 0,59–1. Стадии фиброза (F0-F4) отображаются согласно по международной общепринятой системе METAVIR. Тест имеет высокую надежность при выраженных стадиях фиброза — прогностическая ценность отрицательного (NPV — negative predictive value) и положительного (PPV — positive predictive value) результата составляет 90 и 70% соответственно. Следует учесть, что результаты FibroTest могут быть не достоверны при высоком цитолизе, высокой концентрации ЛПВП, синдроме Жильбера.

2. ActiTest позволяет определить активность некротически-воспалительного процесса.

Степени некровоспалительного процесса (А0, А1, А2, А3) также отображаются согласно по международной общепринятой системе METAVIR.

3. SteatoTest — наличие и степень стеатоза печени (аналогично на основании интерпретации показателей биохимического анализа крови).

4. AshTest — наличие алкогольного стеатогепатита.

5. NashTest — наличие НАСГ.

Данный метод исследования можно использовать на всех стадиях НАЖБП, в виду наличия возможности определения как уровня активности, так и стеатоза, фиброза (цирроза) печени, в т.ч. для проведения дифференциальной диагностики между этиологией стеатоза печени, но в виду его высокой стоимости (средняя стоимость по центральному федеральному округу 17000 руб. в 2022 году) и отсутствия метода в структуре ОМС его применение в широкой клинической практике затруднительно, особенно, учитывая необходимость длительного динамического мониторинга.

Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП описывают два отдельных метода диагностики ФиброМакс и Фиброметр. Фибромакс включает в себя 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. С его помощью можно дифференцировать фиброз (F1—F3) от цирроза печени (F4), Фиброметр включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови — альфа-2-макроглобулин, ГГТ, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты, позволяющие оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр позволяет дифференцировать умеренный фиброз (F1—F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4).

Также для выявления выраженного фиброза печени предлагается использовать шкалу BARD с учетом показателей ИМТ (1 балл при значении ≥28 кг/м2), наличия или отсутствия СД (1 балл при наличии у пациента СД), и соотношение показателей АСТ/АЛТ (2 балла при значении ≥0,8). При несоответствии каждому из критериев показатель равен 0. Количество баллов 0–1 с высокой вероятностью свидетельствует об отсутствии выраженного фиброза печени (прогностическая ценность отрицательного результата 96%) [39, 49, 63, 234].

Европейские и американские ассоциации по изучению болезней печени, диабета и ожирения в рамках неинвазивной диагностики НАЖБП выделяют следующие комплексные показатели (индексы)[155, 177, 183, 194, 220, 242, 256, 262, 268, 279, 285]:

1. Индекс ожирения печени (fatty liver index; FLI) вычисляется на основании данных о ИМТ (кг/м²), обхвате талии (см), ГГТ, ТГ (по формуле или при помощи онлайн калькулятора). Индекс <30 говорит об отсутствии стеатоза печени, в пределах 30-60 — результат сомнительный, нужны дополнительные методы диагностики, 60-100 — у пациента имеется стеатоз печени [177, 183].

2. SteatoTest соответствует понятию ФиброМакс (по мнению многих авторов и действующих клинических лабораторий), включает те же 10 показателей биохимического анализа крови (альфа 2 макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин, АЛТ, АСТ, триглицериды, общий холестерин и глюкоза). В процессе диагностики аналогично учитывается возраст, пол, вес и рост пациента [268].

3. Шкала содержания жира при НАЖБП (NAFLD liver fat score; NLFS) вычисляется на основании наличия или отсутствия метаболического синдрома, сахарного диабета, и показателях биохимического анализа крови: инсулина (мЕ/л), АСТ, АЛТ. Оптимальное пороговое значение для НАЖБП составляет — 0,640, таким образом у пациентов, имеющих индекс меньше указанного, стеатоз печени исключается, а у пациентов индексом большим, чем — 0,640, стеатоз печени вероятен и их следует направлять на УЗИ печени или другие диагностические методы. Данная шкала также доступна в электронной версии с онлайн вычислением индекса.

4. Шкала фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score; NFS) стратифицирует степень фиброза печени на основании анализа следующих показателей: возраст, ИМТ (кг/м²), наличие или отсутствие сахарного диабета, тромбоциты, альбумин, АЛТ, АСТ. Вычисления проводятся как вручную по формуле, так и с использованием онлайн калькулятора. Индекс <-1,455 говорит об отсутствии клинически незначимого фиброза печени (F1) и F2, в пределах — 1,455 — 0,675 — результат сомнительный, нужны дополнительные методы диагностики,> 0,675 — у пациента имеется клинически значимый фиброз печени (F3) или цирроз печени (F4). Данный метод диагностики нашел широкое применение в странах Европы и США и вошел в систему оценки тактики ведения пациента с НАЖБП. В том числе, на основе результатов данного метода в комплексе с результатами, полученные при эластографии печени имеется алгоритм действий касаемо необходимости выполнения биопсии печени [54, 95, 97, 170, 197, 212, 218, 228]. Аналогичная шкала также предложена в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации.

5. Расширенная шкала фиброза печени (Enhanced liver Fibrosis, ELF) основана на принципе определения в крови количественного соотношения органических соединений, свойственных для процесса фиброза, т.е. прямых маркеров фиброза печени. К ним относятся: гиалуроновая кислота (HA), аминотерминальный пептид проколлагена III (PIIINP), тканевой ингибитор металлопротеиназы (TIMP-1). Результат ELF-теста выдается в виде коэффициента соотношения всех трех маркеров фиброза. Результат ниже 7,7 интерпретируется как отсутствие фиброза или клинически незначимый фиброз. Коэффициент свыше 9,8 — расценивается как фиброз F3-F4. К сожалению, применение данного метода в рамках обязательного и дополнительного медицинского страхования в Российской Федерации представляется маловероятным в виду высокой стоимости и сложности выполнения, несмотря на его высокую точность, чувствительность и специфичность.

6. FibroTest [53, 101, 142, 177, 242] соответствует российскому тесту ФиброМакс (по определению Российского общества по изучению печени), включает аналогичные биохимические показатели (а-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, γ-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин) и официально признан американскими и европейскими гепатологами в качестве альтернативы пункционной биопсии [184, 330].

7. Индекс фиброза-4 (fibrosis 4 calculator; FIB-4) оценивается по показателям возраста, АСТ, АЛТ, уровню тромбоцитов. Для пациентов с НАЖБП индекс фиброза-4 <1,30 свидетельствует об отсутствии фиброза (F0) или о наличии клинически незначимого фиброза печени (F1), индекс> 2,67 указывает на наличие выраженного фиброза (F3) или цирроза печени (F4). Данный метод, также, как и NFS, широко используется в Европейских странах и США [155, 177, 183, 194, 220, 242].

Все эти методы прогнозируют общую и сердечно-сосудистую смертность, а также смертность, вызванную заболеваниями печени, шкала NFS дополнительно позволяет прогнозировать развитие сахарного диабета и летальность [152, 180, 214, 236, 258].

Среди недостатков вышеописанных методов можно выделить их отсутствие в структуре ОМС в рамках работы медицинских организаций Российской Федерации, высокую стоимость и низкие показатели чувствительности и специфичности при дифференцировке фиброза F1-F2, F2-F3, что требует проведения дополнительных методов исследования. Отсутствие единого унифицированного похода к наименованию различных по своему содержанию методов исследования НАЖБП среди специалистов, занимающихся заболеваниями печени, сахарным диабетом, ожирением не только в разных странах, но и в пределах России, затрудняет последующую интерпретацию и сравнение результатов исследований, и увеличивает время постановки диагноза и стадирования стеатоза печени особенно в случае наблюдения пациента у разных врачей [7, 14, 17, 19, 21-24, 29, 39, 42, 44, 47, 52-56, 63, 73, 74].

Группой авторов проведены научные исследования, посвященные поиску ранних диагностических маркеров печеночно-клеточного повреждения и воспаления на стадии стеатоза, в ходе которых методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) было выявлено что у 61,9% пациентов, имеющих стеатоз печени имеется высокий уровень туморонекротического фактора альфа (ФНО-α) а у 71,4% — высокий уровень фрагментов цитокератина-18 (ЦК-18) несмотря на нормальные показатели традиционных лабораторных показателей печеночно-клеточного воспаления (АСТ, АЛТ, билирубин, СРБ), что, по мнению авторов, говорит о высоком риске прогрессирования стадии стеатоза в стадию стеатогепатита. У пациентов с увеличенным уровнем ФНО-α отмечались рост уровня АЛТ, числа лейкоцитов, тромбоцитов и снижение уровня ЛПВП, а у пациентов с высоким уровнем ЦК-18 — увеличение содержания холестерина, что подтверждает патогенетическую роль этих показателей в развитии печеночно-клеточного повреждения и воспаления. Тем не менее большинство ученых выявляют увеличенные уровни в крови ФНО-α и ЦК-18 при стеатогепатите, а не при стеатозе. Таким образом, имеются спорные вопросы о целесообразности использования данных показателей для проведения корректного стадирования НАЖБП, необходимо проведение дополнительных научных исследований с большим количеством пациентов в группе гистологически подтвержденного стеатоза печени [166, 205]. Определение вышеуказанных показателей не входит в структуру ОМС, но находится в рамках средней ценовой категории (средняя стоимость каждого исследования в центральном федеральном округе 1980 руб.), что делает этот метод ранней диагностики стеатогепатита более доступным для массового применения.

Важным моментом является дифференциальная диагностика НАЖБП от других диффузных заболеваний печени [18, 24, 41, 52, 53, 55, 92]. В частности, критериями исключения диагноза НАЖБП являются: положительный результат анализа на вирусные гепатиты (исследование на наличие антител к вирусам гепатита В и С); наличие в анамнезе данных о токсических (гепатотропными ядами)/лекарственных поражениях печени; аутоиммунных заболеваний (исключить которое позволяет исследование крови на наличие антител и гипергаммаглобулинемии); врожденных заболеваниях печени (холестатические нарушения, идиопатический неонатальный гепатит и имитирующие его заболевания) и/или врожденных нарушениях обмена веществ (синдром Цельвегера, нарушение метаболизма желчных кислот, недостаточность аргиназы, тирозинемия, болезнь Ниманна-Пика, нарушение метаболизма углеводов); принятии алкоголя. Также необходимо исключить сопутствующие факторы развития НАЖБП: прием лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, дилтиазем, амиодарон, аспирин, нифедипин, метотрексат, тамоксифен, и др.), голодание, быстрое снижение массы тела, парентеральное питание, воспалительные и аутоиммунные заболевания кишечника, хирургические вмешательства (гастропластика, обширная резекция тонкой кишки, еюно-илеальное шунтирование, и др.) [13, 17-19, 21-23, 31-33, 37, 45, 52, 53, 55, 58, 61, 65, 92, 115, 138, 140, 141, 190, 191, 227, 233, 237, 241, 274].

Наиболее часто НАЖБП приходится дифференцировать с алкогольной болезнью печени (АБП) с учетом, того, что основной фактор АБП — употребление ≥40 г/сут для мужчин и ≥20 г/сут для женщин, — пациенты могут осознанно скрывать, даже при использовании специальных опросников CAGE (Cut annoyed guilty eye test) и AUDIT (Alcohol use disorders identification test) имеется вероятность предоставления пациентом заведомо ложных данных [274]. Тем не менее, при наличии стигм хронического избыточно приема алкоголя — «гиперемического воротничка», телеангиоэктазий, контрактуры Дюпюитрена, ринофимы, увеличения околоушных желез — возможно заподозрить именно алкогольный характер поражения печени у данного больного. Заподозрить наличие у пациента НАЖБП возможно по медленно или не прогрессирующему характеру течения заболевания, при АБП врач наблюдает эпизодические моменты ухудшения состояния, (которые обычно связаны с предшествующим алкогольным эксцессом), желтуху и отклонения в анализах крови. При пальпации и проведения ультразвукового исследования в случае НАЖБП увеличение печени — умеренное, в случае АБП — как правило, значительная. Тем не менее, на данный момент отсутствуют объективные значения размеров печени, которые можно определить при помощи физикальных методов исследования и которые определяют градацию их увеличения. Определенные значения лабораторных методов исследования также могут способствовать проведению правильной дифференциальной диагностики. При проведении общего анализа крови при АБП имеет место увеличение среднего объема эритроцитов (MCV), что не выявляется при неалкогольном поражении печени. Аналогично, при исследовании содержания IgA в сыворотке крови — показатель, как правило, завышен у пациентов, принимающих алкоголь. Некоторые показатели биохимического анализа крови также имеют место в арсенале врача-терапевта, так, например, при АБП отмечается повышение активности трансаминаз более, чем в 3 раза, при НАЖБП данные показатели увеличиваются, но не так сильно — в 3 раза и менее; коэффициент де Ритиса (соотношение АСТ/АЛТ) при отсутствии цирроза печени с алкогольным характером поражения — может быть >2, в случае НАЖБП он, как правило, <1,3. В 30% случаев пациенты, злоупотребляющие алкогольными напитками, имеют в 5-10 раз повышенный уровень гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), в то время как у пациентов с неалкогольным поражением печени данный показатель увеличивается не более чем в 2 раза [9, 31, 49, 52, 55, 84, 85, 115, 117, 138, 140, 141, 170, 274]. Остальные рутинные методы лабораторной диагностики не используются в виду отсутствия их значимости для проведения дифференциальной диагностики между данными заболевания, а показатель содержания углеводдефицитного трансферрина в крови, который обычно повышен у пациентов с АБП, редко используется в клинической практике. В случае, когда специалист подразумевает именно алкогольное поражение печени, имеется возможность использования специальных методов для оценки тяжести течения патологического процесса: индекс Мэддрея (основанный на вычислении дискриминантной функции с использованием протромбинового времени и уровня сывороточного билирубина), шкалы Глазго (бальная система оценки алкогольного гепатита с вовлечением данных о возрасте пациента, уровне лейкоцитов крови, мочевины, протромбинового времени и билирубина), модели MELD (Model for End Stage Liver Disease) (числовой шкалы для определения очередности трансплантации печени на основании МНО, креатинина, билирубина), шкалы ABIC (позволяющей выделить пациентов низкого, среднего и высокого риска летального исхода через 90 дней, с использованием таких показателей как возраст, МНО, сывороточный билирубин, сывороточный креатинин) и индекса Лилль (для распределения пациентов согласно ответу на лечение глюкокортикостероидами (ГКС), рассчитываемый по 6 переменным: возраст, альбумин, протромбиновое время или МНО, креатинин, билирубин в день начала терапии и на 7-й день).

Ультразвуковое исследование занимает определенную нишу в диагностике НАЖБП [15, 22, 23, 31-33, 52, 82, 106, 118]. Так, имеются определенные критерии для постановки данного заключения. Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация выделяют диффузное повышение эхлогенности паренхимы печени, ее неоднородную структуру, нечеткость и/или, наоборот, выраженную подчеркнутость сосудистого рисунка и дистальное затухание эхосигнала. Некоторые группы авторов считают, что к данным критериям необходимо относить также увеличение эхогенности печени по сравнению с эхогенностью почек, (что не всегда является информативным у пациентов с различными нефропатиями) [47, 61, 109]. Специалисты ультразвуковой диагностики Индии, Израиля и Америки в клинической практике пользуются другими УЗ-критериями не только для постановки диагноза НАЖБП, но также и для ее градации по степеням, где 1 степени соответствуют диффузно увеличенная эхогенность печени, с видимой перипортальной и диафрагмальной эхогенностью, 2 степени — диффузно увеличенная эхогенность печени, затеняющая перипортальную эхогенность, диафрагмальная эхогенность визуализируется, 3 степень: диффузно увеличенная эхогенность печени, затеняющая перипортальную, а также диафрагмальную эхогенности [161, 273]. Несмотря на наличие определенных критериев и широкое распространение данного метода в рутинной работе медицинской организации, его результаты не могут быть выражены количественно или полуколичественно и напрямую зависят от профессионализма и объективизма врача ультразвуковой диагностики, возможностей его зрительного аппарата (спектра зрения), его психоэмоционального состояния в момент проведения исследования, ультразвукового оборудования, уровня освещения в рабочем кабинете. В случае наличия необходимости динамического наблюдения за пациентом — оптимально проведение ультразвукового исследования у одного и того же специалиста при равных условиях. При выраженном и умеренном стеатозе печени чувствительность метода 78,4-90,8%, специфичность 76,9-90,9%, при минимальном стеатозе печени эти показатели снижаются до 62,2-82,1% и 76,2-90,1%, соответственно [114, 118, 161]. При наличии у пациента цирроза печени в исходе НАЖБП возможно выявление при УЗ исследовании неровных краев органа, неоднородной структуры (с гипо — и гиперэхогенными областями), утолщение стенок портальной вены и уменьшение ее визуализации, изменение сосудистого рисунка (мелкие и средние сосуды не визуализируются), печень уменьшается в размерах. В качестве косвенных признаков цирроза печени выступают расширение селезеночной вены (>1 см) и воротной вены (>1,5 см), спленомегалия, асцит.

Некоторые линии УЗ оборудования имеют опцию построения гистограммы в В-режиме. Данная методика крайне эффективна в качестве дополнения к стандартному УЗ исследованию у пациентов с подозрением на НАЖБП. При наличии такой возможности специалист может провести полуколичественную оценку стеатоза печени с вычислением гепаторенального индекса [106] для повышения объективизации повышения эхогенности паренхимы печени по отношению к эхогенности паренхимы почек. Для анализа в В-режиме необходима одномоментная визуализация участка правой доли печени и правой почки, выделяется участок паренхимы печени без видимых сосудистых структур площадью 3,5-4 см², и участок паренхимы правой почки меньшего размера на этой же эхограмме. УЗ оборудование автоматически предоставляет процентное выражение эхогенности с графическим построением гистограммы. Далее специалист УЗ диагностики самостоятельно проводит вычисление гепаторенального индекса, который равен отношению эхогенности паренхимы печени (%) к эхогенности паренхимы почки (%). В случае, когда данный индекс равен или превышает 1,49 у.е., можно утверждать, что у пациента в более 5% гепатоцитов имеются липодистрофия (гистологически верифицированная чувствительность — 100%, специфичность — 91%), если же гепаторенальный индекс превышает 2,23 у.е., стеатоз печени имеется более чем в 60% гепатоцитов. На данный момент метод не нашел широко распространения в медицинских организациях в связи с его низкой распространенностью и отсутствием в перечне диагностических методов исследования, входящих в ОМС. В случаях, когда в УЗ оборудовании отсутствует опция построения гистограммы, возможно его вычисление с использованием стандартизированного и программного обеспечения, которое имеется в свободном доступе в сети Интернет (https://imagej.nih.gov/ij/download.html) и при загрузке в него цифрового УЗ изображения правой доли печени и правой почки, оно автоматически проводит его анализ с вычислением гепаторенального индекса. В данном случае интерпретация результатов несколько изменяется: при изменении более 5% гепатоцитов индекс будет равен или превышать значение в 1,28 у.е. (гистологически верифицированная чувствительность — 100%, специфичность — 54%). Данный метод достаточно сложен в связи с тем, что помимо возможности экспортировать УЗ-изображение, в отделении лучевой/функциональной диагностики должен быть компьютер с данным программным обеспечением и врач должен уметь им пользоваться для получения корректных данных. На проведение исследования затрачивается дополнительное время, оно не входит в структуру ОМС и, таким образом, еще реже используется в клинической практике, чем автоматическое вычисление гепаторенального индекса на УЗ оборудовании. Методика вычисления гепаторенального индекса ограничена у пациентов, имеющих сопутствующую патологию почек, в результате которой изменяется эхогенность их паренхимы.

Следует отметить, что исследование печени в В-режиме без дополнительной оценки клинико-лабораторных данных не позволяет провести дифференциальную диагностику между АБП и НАЖБП, а также между стадиями НАЖБП: стеатозом и стеатогепатитом [82, 89, 96, 97, 106, 109, 110, 115].

Еще одним известным методом диагностики стеатоза печени является сканирование органа с использованием аппарата Fibroscan (Франция) (одобрен в странах ЕС в 2003 г., в США в 2015 г.), в режиме CAP (Controlled Attenuation Parameter), который позволяет на основании параметра затухания ультразвуковой волны, измеренного 10-кратного в одной зоне, определять степень выраженности стеатоза печени (дБ/м) [53, 74, 109, 110]. При помощи данной методики возможно выявление следующих категорий пациентов по % содержанию жира в гепатоцитах: >10%, >30%, и более >60% в большем количестве случаев, чем при использовании неинвазивных методов исследования (Фибротест, Стеатотест). (2011). При помощи данного оборудования в режиме транзиентной эластографии печени также возможно исследование пациентов с НАЖБП для выявления стадии фиброза и цирроза печени с их количественной оценкой в КПа (в соответствии со стадиями фиброза печени F0-F4 по шкале METAVIR) для построения дальнейшей тактики диагностики и лечения таких пациентов с целью профилактики осложнений, продлением жизни пациента и поддержанием ее качества. Однако, данные показатели у пациентов со стеатозом печени имеют достаточно большую погрешность в измерении по сравнению с выполненным патогистологическим исследованием микропрепаратов печени, полученных путем чрескожной биопсии в виду создания качественно отличной среды в виде жира по сравнению с фиброзом, что и затрудняет проведение эластографии [114, 118, 161, 206, 269]. Среди недостатков метода можно отметить отсутствие возможности визуализации органа в В-режиме (имеется только М — и А-режим) с последующими ограничениями: невозможность получения корректных показателей при наличии в проекции датчика сосудов, гетерогенного участка паренхимы, легочной ткани, контакта с участком ребра, и при недостаточном количестве нанесенного на кожу геля для ультразвукового исследования; Также проведение исследование затруднительно у пациентов с узкими межреберными промежутками, глубоко расположенной печенью в виду наличия ожирения, выраженной мускулатуры. В настоящее время в клиническую практику входит метод количественной УЗ стеатометрии печени с возможностью визуализации органа и с последующим определением коэффициента затухания УЗ волны в тканях в дБ/см или дБ/см/МГц. Данный метод требует более детального изучения и сравнения с результатами референтных методов исследования для оценки возможности его использования при диффузных заболеваниях печени со стеатозом печени [232, 269, 272].

Другие методы УЗ эластографии, (компрессионная эластография, эластография сдвиговой волны) также могут использоваться у пациентов с НАЖБП для выявления и качественной, полуколичественной и количественной оценки фиброза и цирроза печени [19, 21, 29, 54, 74, 82].

Компрессионная эластография проводится после получения качественной визуализации органа в В-режиме при задержке пациентом дыхания (компрессия осуществляется за счет сокращений сердца с возможным дополнением компрессией рукой специалиста у тучных пациентов) [89, 92]. При получении качественной кривой компрессии, специалист проводит количественную оценку жесткости печени с вычислением индекса фиброза в условных единицах, на основании которого возможно определение стадии фиброза печени (F0-F4). Среди преимуществ метода — возможность исследования большого участка паренхимы (25 х 25 мм), среди недостатков — сложности получения адекватных показателей у большой группы пациентов с наличием кардиального фиброза печени, который может иметь места у значительного числа пациентов с НАЖБП, ассоциированного с МС, как предиктором развития ССЗ [2, 8, 11, 27, 34, 40, 43, 48].

Эластография сдвиговых волн (двумерная, точечная) — исследование, при котором жесткость ткани измеряется на основании скорости передвижения сдвиговых волн [93, 96, 101, 102, 114, 116, 118, 125, 161]. Такой метод позволяет уменьшить зависимость от профессионализма оператора и достичь оптимального результата. Жесткость ткани отражается в режиме реального времени методом цветного картирования. Данные о жесткости ткани накладываются на ультразвуковое изображение, полученное в серошкальном режиме. Количественная оценка фиброза печени (F0-F4) производится в м/с и кПа [200, 206, 209, 233, 267].

Относительно недавно в оценке наличия или отсутствия НАЖБП стали применять контраст-усиленное ультразвуковое исследование (КУУЗИ) печени для качественной, полуколичественной и количественной оценки диффузных изменений в печени [20, 125, 267]. Так, в артериальной фазе (интервал 10-20 секунд — 25-35 секунд) отмечается выраженное ассиметричное накопление контрастного препарата. В портальную (интервал 30-45 сек — 120 секунд) и позднюю венозную фазы (интервал 120 секунд — 240-360 секунд) отмечается ассиметричное выведение контрастного препарата, ассиметричное снижение общей интенсивности контрастирования, формирование зон неоднородного выведения и зон задержки контрастного препарата. Более выраженное контрастирование дистальных участков. При оценке количественных показателей происходит инверсия кривых накопления контрастного препарата в связи со снижением звукопроводимости. Также КУУЗИ печени рекомендовано к использованию у пациентов с НАЖБП только в сочетании с клинико-лабораторными методами исследования, что снижает частоту комплексного применения данной методики у пациентов с НАЖБП [78, 82, 96, 108, 173]. Так, например, с лета 2019 года на территории РФ не проводится КУУЗИ в связи с отсутствием централизованных поставок разрешенного в нашей стране контрастного препарата Sonovue, что связано с правовыми затруднениями между фирмой-производителем Bracco и генеральный дистрибьютером Р-ФАРМА.

При проведении МСКТ печени на наличие стеатоза указывают признаки: снижение рентгеноплотности печени до 3–5 единиц при норме 50-75 HU (при выполнении нативного КТ плотность печени при стеатозе снижается ориентировочно на 1,6 единицы на каждый миллиграмм ТГ, содержащихся в одном грамме ткани печени); рентгеноплотность печени при стеатозе меньше рентгеноплотности селезенки (на 10 HU и более, отношение плотностей <0,9 — чувствительность 59,7-81,7%, специфичность 88,1-97,7% для умеренного и выраженного стеатоза печени с вовлечением более 33% гепатоцитов); визуализация внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен как более плотных структур по сравнению с печеночной тканью; пересечение нормальными кровеносными сосудами печени зон пониженной рентгеноконтрастности (характерно для очагового стеатоза печени) [36, 55, 75, 115, 121, 174, 176, 218, 232, 238, 239, 260].

МРТ печени с фазовым контрастированием позволяет количественно определить степень выраженности стеатоза печени [121, 189]. С использованием онлайн калькулятора Филлипа Ченга (Медицинская школа Кека Университета Южной Калифорнии) возможно полуколичественное определение (%) содержания жировой ткани в печени по показателям средней плотности печени и селезенки, полученных с использованием Т1 последовательностей (в фазе и вне фазы) при проведении МРТ органов брюшной полости. Подобные вычисления также возможны в рамках бесплатного программного обеспечения MRQuantIF, в случае наличия у врача DICOM файлов МРТ органов брюшной полости для выделения определенных зон интереса на уровне печени, мышечной ткани, селезенки, жира и окружающего воздуха, либо числовых данных вышеперечисленных областей без наличия самого изображения (для проведения расчетов онлайн) [3, 55, 75, 115, 121, 189, 217, 218, 224, 232, 236, 245, 264, 291].

Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) является методом неинвазивного определения биохимического состава тканей организма, который базируется на двух физических явлениях — ядерном магнитном резонансе и химическом сдвиге резонансной частоты. При помощи МРС возможно исследование таких элементов, как углерод 13С, водород 1Н, кислород 17О, азот 15N, натрий 23Na, калий 39K, фтор 19F и др. Следует отметить, что с самых первых попыток изучения с помощью метода биологических тканей наибольшей популярностью у исследователей пользовалось ядро фосфора 31P, поскольку фосфорсодержащие химические соединения играют важнейшую роль в энергетическом обмене организма. Группой авторов был проведен ряд исследований, направленный на изучения возможностей применения фосфорной МРС в дифференциальной диагностике поражений печени. Было выявлено, что при наличии у пациента стеатоза печени показатель соотношения фосфомоноэфира (РМЕ) к фосфодиэфиру (PDE) имеет самое низкое значение — 0,06 ±0,02. Таким образом возможности МРС позволяют продвинуться от выявления морфологических изменений к анализу биохимических процессов, протекающих на клеточном уровне. Особенно полезны эти данные в диагностике хронических диффузных заболеваний печени при которых макроскопическая картина часто оказывается неспецифичной, в том числе и при НАЖБП [121, 173, 231, 232, 245].

При фиброзе нет молекулярных признаков, которые можно зафиксировать с помощью современных методов визуализации, поэтому используются только косвенные показатели. Т.к. накопоение коллагена, с которым напрямую связано развитие фиброза, является причиной жесткости (ригидности) паренхимы, ведущим методом для оценки фиброза служит эластография. В магнитно-резонансной эластографии (МРЭ) используется фазово-контрастная импульсная последовательность, быстро распространяющая волны механического сдвига, после создаются эластограммы, отражающие жесткость печени. МРС и МРТ PDFF — в настоящее время общепринятый стандарт для диагностики стеатоза печени [115, 121, 217, 218]. Метод МРЭ позволяет проводить дифференциальную диагностику различных стадий фиброза печени, в том числе и цирроза, в странах Европы и в США является альтернативным вариантом биопсии печени, но в виду малого распространения МР-оборудования с данной функцией в странах РФ, а также с ее высокой стоимостью в условиях нашей страны данный метод в широкой клинической практике не используется, возможно применение в рамках клинических исследований (чувствительность ~ 84%, специфичность ~ 90%).

Сцинтиграфия печени (радиоизотопное сканирование печени, гепатосцинтиграфия) — это инструментальный метод диагностики ряда патологических состояний гепатобилиарной системы, основанный на проведении серии снимков, схожих с рентгеновскими, после внутривенного введения радиоактивного изотопа технеция (99mTc или 99mTc-ХИДА) в качестве контрастного вещества. Суть метода заключается в том, что печень способна накапливать введенный изотоп, распределять его определенным образом и выводить из организма [248]. Аналогичный принцип регистрации гамма-фотонов от изотопов используется в однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) для создания трехмерных томограмм с помощью вращающихся детекторов. Сцинтиграфия печени (в статическом и динамическом режимах) назначается для подтверждения или опровержения ряда диагнозов печени и ее системы, в том числе ее можно использовать для выявления гепатомегалии, стеатоза печени, гепатита любой этиологии (уменьшение количества контраста в пораженном участке), цирроза. Время проведения исследования — около 1 часа. Сцинтиграфия — относительно безопасный метод, радиоизотоп применяется в микроскопических дозировках и достаточно быстро выводится из организма без остатка, а лучевая нагрузка, применяемая во время снимков крайне низкая.

Золотым стандартом, конечно же, остается биопсия печени, которая позволяет получить ценную диагностическую информацию посредством дальнейшего патогистологического исследования [23, 52, 54, 74, 82, 100, 163, 167, 212, 259]. Чрескожная биопсия может быть аспирационной, пункционной, проводится под местной анестезией. В настоящее время данная манипуляция все чаще проводится под ультразвуковым контролем во избежание травматизации сосудов, соседних тканей и органов. Также имеется возможность выполнения трансвенозной и интраоперационной биопсии, биопсии с МСКТ — и МРТ-навигацией — данные методики выполняются относительно редко и по определенным показаниям. Несмотря на высокую информативность, биопсия печени имеет ряд относительных и абсолютных противопоказаний и ограничений, как пациенто-, так и операторозависимых. В числе относительных противопоказаний — отсутствие перкуторной тупости печени (при отсутствии возможности применить инструментальные методы диагностики в режиме реального времени), обратное расположение внутренних органов, асцит, наличие очагового образования печени в области, где планируется забор материала, синдром портальной гипертензии, не типичное расположение желчного пузыря, гипербилирубинемия (показатель в 5 и более раз выше нормальных значений), сердечная недостаточность стадия II А-Б стадии. Выполнение биопсии печени абсолютно противопоказано при наличии признаков механической желтухи, при значении протромбинового времени более 4 с контрольного, МНО > 1,5; количества тромбоцитов < 56 000/мл (США, 2009); невозможность переливания крови, во время менструации у женщин, при инфекции правой плевральной полости и/или области ниже правой половины диафрагмы, при отсутствии информированного согласия пациента, также среди противопоказаний можно отметить бессознательное состояние пациента и непереносимость местных анестетиков [51, 53, 55, 75, 92, 102, 166, 205, 250, 272].

Постановка корректного диагноза зависит не только от врача, производящего малоинвазивное вмешательство (в случае как очагового, так и диффузного стеатоза печени имеется риск взятия ткани из интактного участка паренхимы печени, в связи с чем необходима качественная визуализация и ее интерпретация), но также и от квалификации патоморфолога, проводящего патогистологическое исследование с последующей оценкой полученных результатов по шкалам NAS и/или SAF. Шкала NAS, предложенная в 2005 г. (шкала степени активности и полуколичественной оценки тяжести течения и стадии НАЖБП) предполагает оценку гистологической картины полученного материала на наличие макровезикулярного стеатоза (количество гепатоцитов с жировыми включениями), лобулярного воспаления (количество фокусов воспаления в поле зрения с увеличением х20) и баллонной дистрофии гепатоцитов (количество гепатоцитов с балонной дистрофией). Данные показатели соответствуют определенному количеству баллов — от 0 до 2 баллов для каждого из показателей. По сумме баллов патоморфолог определяет наличие НАСГ: 0-3 балла — НАСГ отсутствует, 3-4 балла — пограничное значение, данные сомнительны, 5-6 баллов — наличие НАСГ подтверждается.

Шкала SAF используется с 2014 г. для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП с определением выраженности стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления (характеризующих активность процесса) и фиброза печени. На основании анализа суммы баллов (от 0 до 11), результат записывают в виде индекса, например, S2A2F1 [52, 53, 55, 163, 166, 167, 205, 212, 226, 250, 259, 272]. В настоящее время данная шкала широко используется в клинической практике, однако она еще не включена в официальные международные практические рекомендации. Диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, при наличии мелкокапельного стеатоза, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни (синдром обструкции синусоидов).