Местные анестетики

В. В. Кржечковская

В учебном пособии рассмотрены основные вопросы действия местноанестезирующих средств: фармакокинетика, фармакодинамика, основные эффекты препаратов, показания к применению и нежелательные побочные эффекты. Дана краткая характеристика некоторых препаратов данной группы лекарственных средств.Для студентов и преподавателей высших и средних медицинских учебных заведений, научных сотрудников и врачей.

Глава 5. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ

Виды нарушения функциональной активности натриевых каналов:

• предотвращение инактивации Nа⁺-каналов — биологические токсины (типа бутрахотоксина, аконита, вератри-дина, яда скорпионов) — взаимодействуют с рецепторами, расположенными в ионных каналах и пролонгируют ток ионов натрия; считается, что эти соединения повышают активность Nа⁺-каналов;

• блокада Nа⁺-каналов — биологические токсины (токсины морских животных, тетродоксин, сакситоксин) — связываются с рецепторами ближе к наружной поверхности мембраны и нарушают вход ионов натрия в клетки.

Средства для местной анестезии действуют в области натриевых каналов в различных клетках организма. Эффект МА наиболее выражен в области нервных окончаний, нервных волокон и кардиомиоцитов.

Местноанестезирующие средства нарушают развитие фазы деполяризации в результате взаимодействия со специфическими рецепторами, расположенными в потенциалчувствительных натриевых каналах. В результате развивается время — и потенциалзависимая блокада канала. Эти рецепторы в норме взаимодействуют с ионами кальция.

Выявлено, что МА способны взаимодействовать с рецептором как в виде неионизированной [МА], так и ионизированной [МАН⁺] формы. Как показано на рисунке 1, место связывания для неионизированных молекул на специфическом рецепторе расположено ближе к наружной поверхности мембраны, а для ионизированных форм — к внутренней. Чтобы осуществилось присоединение местного анестетика к месту связывания, расположенном ближе к внутреннему краю мембраны, молекула ЛС должна проникнуть внутрь клетки. Для того чтобы соединение поступило в клетку оно должно находиться во внеклеточной среде в неионизированном виде. В цитоплазме клеток происходит диссоциация молекулы МА с образованием катиона, который и взаимодействует с рецептором. При присоединении МА к рецептору происходят структурные изменения липопротеинов мембраны, что вызывает уменьшения диаметра и проницаемости натриевого канала. Считается, что большее значение в реализации анестезирующего эффекта имеет взаимодействие с рецепторами именно ионизированной формы МА.

Рис. 1. Схема механизма действия местноанестезирующих средств

Последовательность процессов, приводящих к блокаде проведения импульса по нервному волокну под влиянием местноанестезирующего средства, представлена на схеме 1. Такая последовательность развития событий связана с увеличением количества рецепторов, заблокированных МА, т. е. чем выше концентрация препарата, тем выраженность анестезирующего эффекта больше.

СХЕМА 1

Таким образом, взаимодействие МА с рецепторами приводит к изменению конформации ионного канала и нарушению его функциональной активности. В результате блокируется транспорт ионов натрия и калия и снижается скорость развития и величина потенциала действия.

При использовании метода молекулярного моделирования показано, что участок молекулы, с которым происходит нековалентное взаимодействие МА с рецептором, состоит из остатков аминокислот тирозина, фенилаланина, серина, валина и трех остатков изолейцина. Таким образом, данный участок представлен остатками гидрофобных аминокислот.

Существует мнение, что кроме описанного механизма действия, под влиянием местных анестетиков нарушается проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция и калия. Уменьшение проницаемости мембраны для этих ионов объясняется изменением поверхностного натяжения фосфолипидов (липидной фазы), образующих ее наружный поверхностный слой.

Показано, что тетракаина гидрохлорид снижает концентрацию ионов кальция внутри клетки, тормозя их высвобождение из саркоплазматического ретикулума клеток скелетных мышц крыс. Это связано с нарушением открытия кальциевых каналов, регулируемых рианодониновыми рецепторами, в присутствии тетракаина гидрохлорида.

Механизм взаимодействия местных анестетиков с N-холинорецепторами.

N-холинорецепторы относятся к рецепторам третьего типа, при стимуляции которых происходит изменение проницаемости ионных каналов, в том числе, натриевых. Показано, что на трансмембранном домене М2 расположены места связывания (сайты) для неконкурентных ингибиторов рецепторов, обращенные в просвет ионного канала. В состав этих сайтов входит остаток серина. Местные анестетики являются представителями неконкурентных блокаторов N-холинорецепторов и, присоединяясь к остатку серина, блокируют вход ионов натрия в клетку, на которой расположены N-холинорецепторы.

Механизм антиаритмического действия.

В механизме антиаритмического действия местноанестезирующих средств основное значение имеет нарушение поступление ионов натрия в кардиомиоциты. Однако определенный вклад в развитие данного эффекта вносит изменение проницаемости наружной мембраны кардиомиоцитов для ионов кальция и калия, причем уменьшение поступления ионов калия связывают со снижением открытия несопряженных К⁺-каналов.

В ранних исследованиях с помощью конформационного анализа показано, что гидрофобная часть молекулы лидокаина и его производных взаимодействует с участком натриевого канала с образованием электростатических связей. В исследованиях Sunami A. с соавторами (1997) выявлено, что гидрофильный участок молекулы МА присоединяется к S6 сегменту IV домена избирательного фильтра Na⁺-канала. Однако нельзя полностью отвергать результаты более ранних исследований, так как возможно, что молекула препарата связывается с определенными компонентами ионного канала при участии как гидрофильного, так и гидрофобного участка.

Отмечается, что нарушение проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия и, соответственно, анти-аритмический эффект МА могут быть связаны с блокадой Nа⁺—К⁺-зависимой АТФазы. Данный фермент осуществляет энергозависимый транспорт ионов натрия, эндогенным ингибитором которого является оубаин, а известными экзогенными блокаторами — сердечные гликозиды (дигоксин). Наиболее вероятным местом взаимодействия препаратов с ферментом является центр связывания, к которому присоединяется оубаин. Однако возможно присоединение МА и к другим структурам Nа⁺—К⁺-зависимой АТФ-азы.

Механизм центрального анальгетического и противосудорожного действия.

При изучении механизмов центрального противосудорожного и анальгетического действия МА отмечается, что данные эффекты связаны с нарушением проницаемости мембраны для ионов натрия, но опосредуются через изменение функциональной активности различных рецепторов.

Изучение влияния лидокаина на изменение проницаемости мембран для различных ионов проводилось с использованием изолированных нервных окончаний (синаптосом) коры головного мозга крыс. Показано, что препарат ингибирует вератидин — и калийстимулированный вход ионов кальция в клетку, а также нарушает проницаемость мембраны для ионов натрия. По мнению авторов (Ferrendelli J. A., Daniels-McQueen S.) этот эффект лежит в основе противосудорожного и анальгетического действия лидокаина.

Известно, что ГАМК-ергическая система в головном мозге является ведущей в развитии тормозного эффекта, тогда как различные аминокислоты-нейромедиаторы (глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота) обладают стимулирующим влиянием на ЦНС. Отмечается, что лидокаин в определенном диапазоне доз (низкие) способен повышать функциональную активность ГАМК-ергической системы или снижать передачу импульса в синапсах, в которых медиатором является глутаминовая кислота. То есть, повышение активности угнетающего компонента приводит к повышению судорожного порога и является одним из компонентов механизма противосудорожного действия препарата.

Развитие потенциала действия в вентральных корешках спинного мозга в ответ на стимуляцию дорсальных корешков происходит при участии различных систем. Выделяют 3 фазы развития потенциала действия в вентральных корешках спинного мозга:

— ранняя фаза длительностью 10 миллисекунд опосредует передачу импульса с А_β-волокон (моно — и полисинаптический ответ);

— медленная фаза (1,5 сек.) связана с передачей импульса от афферентных нервных волокон при участии рецепторов N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA);

— отсроченная фаза обусловлена передачей импульса при участии нейрокининовых (NK) рецепторов.

При применении лидокаина развитие потенциала действия в вентральных корешках значительно снижается в медленную и отстроченную фазу, не изменяя показателя в ранней фазе. Отмечается, что препарат взаимодействует с тетродоксин-резистентными Na⁺-каналами, связанными с NK — и NMDA-рецепторами. Авторы (Nagy I., Woolf C.J.) считают, что низкие концентрации лидокаина могут селективно нарушать передачу болевого импульса в спинном мозге.