Местные анестетики

В. В. Кржечковская

В учебном пособии рассмотрены основные вопросы действия местноанестезирующих средств: фармакокинетика, фармакодинамика, основные эффекты препаратов, показания к применению и нежелательные побочные эффекты. Дана краткая характеристика некоторых препаратов данной группы лекарственных средств.Для студентов и преподавателей высших и средних медицинских учебных заведений, научных сотрудников и врачей.

Глава 1. ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ

Изучение местноанестезирующих свойств и химического строения соединений позволяет выявить определенные закономерности их химической структуры. В общем виде формулу МА можно представить:

где А — ароматический радикал, R₁ и R₂ — алкильные группы,

Х — эфирная или амидная группы

То есть, молекула местноанестезирующего средства состоит из трех частей:

— ароматическая часть,

— промежуточная цепь, в состав которой входит эфирная или амидная группа,

— аминная группа.

В молекуле местноанестезирующего средства алкильные радикалы, присоединенные к атому азота (аминогруппа, как правило, третичная), и ароматическое кольцо могут быть различными. Ионизирующаяся аминогруппа (как правило, третичная) определяет специфичность действия веществ, ароматическое кольцо — степень липофильности соединения. Большое значение для проявления специфического действия, а также развития нежелательных побочных эффектов имеет стереохимическая конфигурация соединений. Модификация молекулы соединения (удлинение промежуточной цепи, присоединение дополнительной группы к аминной группе или ароматическому кольцу) приводит к изменению (усилению) анестезирующей активности веществ. Например:

В зависимости от присутствия в молекуле МА эфирной или амидной группы их делят на две группы:

— группа сложных эфиров,

— группа сложных амидов.

Между соединениями, содержащими эфирную и амидную группы, основными различиями являются:

— пути метаболизма,

соль местного катион анион

— способность вызывать аллергические реакции.

В настоящее время синтезированы МА химической структуры, которые не описываются представленной выше формулой:

— морфолины (эфиры) — прамокаин,

— пропиофеноны (кетоны) — диклонин,

— производные фенетидина — фенакаин.

Лекарственные средства для местной анестезии являются слабыми основаниями практически нерастворимыми в воде. Для того чтобы повысить растворимость и стабильность водных растворов при хранении, МА производят в виде солей (чаще хлористоводородных). В водном растворе соль МА диссоциирует на катионы и анионы:

При кислотности (рН) сред организма соединения находятся частично в виде катиона и в неионизированной форме:

Соотношение ионизированной и неионизированной форм зависит от рН среды и константы диссоциации конкретного вещества (рК_a) и описывается уравнением Гендерсона-Хассельбаха:

log {[МАН⁺] / [МА]} = рК_a — рН.

Константа диссоциации большинства МА колеблется от 8,0 до 9,0, поэтому большая часть молекул соединений в жидких средах организма находится в ионизированном (катионном) виде.

Следует отметить, что только свободное основание соединения (неионизированная форма) может проникать через клеточные мембраны, благодаря его липофильным свойствам.