Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус

Коллектив авторов, 2016

Уважаемые коллеги! По инициативе ФБГНУ МГНЦ и Общероссийской общественной организации «Всероссийская ассоциация для больных муковисцидозом» в 2014 году был создан экспертный совет по муковисцидозу для разработки Консенсуса по актуальным аспектам этого заболевания. Комитет работал практически три года над созданием единого документа и выработкой аргументированных реше-ний по основным вопросам диагностики и терапии заболевания. По мере создания отдельных фрагментов осуществлялась их публикация. В настоящее время Консенсус завершен и подготовлено издание в виде отдельной брошюры. Его выпуск необходим для подготовки и утверждения новых клинических рекомендаций и стандартов по диагностике и лечению муковисцидоза в РФ. Консенсус готовили 47 экспертов в различных областях медицины. Консенсус обсуждался на конгрессах Респираторного общества (2015, 2016), конгрессах «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (2013, 2015, 2016), в школах по муковисцидозу (2014-2016), на 12-м Национальном конгрессе по муковисцидозу (2015), заседаниях экспертов, на страницах журналов («Педиатрия» им. Г.Н. Сперанского, 2014; «Педиатрическая фармакология», 2015; «Врач», 2016; «Медицинская генетика», 2016). Окончательное голосование было проведено 8-9 декабря 2016 года. Координаторы проекта в лице проф. Е.И. Кондратьевой, проф. Н.Ю. Каширской, проф. Н.И. Капранова выражают искреннюю признательность всем членам экспертого совета за их высококвалифицированную и трудоемкую работу и надеются, что разработанный Консенсус будет полезен для повседневной деятельности как специалистов, вовлеченных в изучение проблемы муковисцидоза, так и широкого круга педиатров, терапевтов, генетиков, пульмонологов, гастроэнтерологов и других врачей, оказывающих практическую помощь больным данного контингента. С уважением, проф. Е.И. Кондратьева, проф. Н.Ю. Каширская, проф. Н.И. Капранов

1. Классификация муковисцидоза

Всемирная организация здравоохранения, Международная ассоциация муковисцидоза, Европейская ассоциация муковисцидоза используют в настоящее время следующую классификацию [1, 2, 3, 4, 5]:

Классический муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (смешанная или легочно-кишечная форма заболевания¹) — E84.8.

Классический муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (преимущественно легочная форма заболевания²) — E84.0.

Неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз³ — E84.9.

Заболевания, ассоциированные с геном CFTR⁴:

— изолированная обструктивная азооспермия;

— хронический панкреатит;

— диссеминированные бронхоэктазы.

С учетом накопленного в стране опыта по классификации заболевания (Рабочая классификация муковисцидоза. Рачинский С.В., Капранов Н.И., 2000) и международного опыта предложена классификация муковисцидоза (Таблица «Клиническая классификация муковисцидоза»).

Основные формулировки:

Муковисцидоз с панкреатической недостаточностью (в МКБ-10 — E84.8. Кистозный фиброз с другими проявлениями). Соответствует классическому муковисцидозу с панкреатической недостаточностью с осложнениями и без них. В классификации муковисцидоза Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000) соответствует смешанной форме заболевания.

Изолированной кишечной формы нет в современной классификации ВОЗ и Европейской ассоциации муковисцидоза [2, 3]. Код E84.1 — кистозный фиброз с кишечными проявлениями — не рекомендуется использовать.

Муковисцидоз с ненарушенной функцией поджелудочной железы (в МКБ-10 — E84.0. Кистозный фиброз с легочными проявлениями). К муковисцидозу без панкреатической недостаточности относятся случаи с нормальной экзокринной функцией поджелудочной железы, подтвержденной результатами лабораторного исследования (отсутствие нейтрального жира в копрограмме, уровень эластазы-1 кала не ниже 200 мкг/г кала). При генетическом исследовании выявляется наличие мутаций, при которых функция поджелудочной железы остается относительно сохранной (см. Раздел «Генетика муковисцидоза. Молекулярно-генетическая диагностика при муковисцидозе» (ассоциация генотипа и фенотипа)). В классификации муковисцидоза Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000) соответствует преимущественно легочной форме заболевания.

Неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз (в МКБ-10 — E84.9. Кистозный фиброз неуточненный), в рекомендациях по муковисцидозу США (Cystic Fibrosis Foundation) используется термин «CFTR-зависимый метаболический синдром» (CFTR-related metabolic syndrome, CRMS). Применяется у детей с положительным иммунореактивным трипсиногеном (ИРТ) без клинических проявлений заболевания. Выделяют две группы пациентов со следующими характеристиками:

• А — нормальные хлориды пота (<30 ммоль/л) и две мутации в гене CFTR, из которых по крайней мере одна имеет неясные фенотипические последствия, в случаях когда ДНК-диагностика проведена до потовой пробы;

• В — пограничные значения хлоридов пота и одна или ни одной мутации в гене CFTR.

Ожидается, что у большинства из них к 3 годам могут появиться клинические симптомы муковисцидоза [5, 6].

Под CFTR-связанными нарушениями (CFTR-related disorders) принято понимать клинические состояния, ассоциированные с нарушением функции гена CFTR, но при этом не соответствующие полностью диагностическим критериям заболевания [2, 4, 7, 8, 9]. Обязательным условием постановки диагноза является наличие хотя бы одной идентифицированной мутации в гене CFTR (см. Раздел «ДНК-диагностика при CFTR-связанных нарушениях»). Потовая проба отрицательная. Код МКБ-10 рекомендуется использовать из соответствующих разделов.

Для оценки характеристики бронхолегочных изменений используют степень дыхательной недостаточности согласно «Классификации дыхательной недостаточности» (Национальное руководство по болезням органов дыхания, 2010). Дыхательная недостаточность (ДН) — неспособность системы дыхания обеспечить нормальный газовый состав артериальной крови. ДН — патологический синдром, при котором парциальное напряжение кислорода в артериальной крови менее 80 мм рт.ст. и/или парциальное напряжение углекислого газа — более 45 мм рт.ст.

ДН по патогенезу:

1. Гипоксемическая (легочная недостаточность) — недостаточность газообмена, проявляющаяся гипоксемией.

2. Гиперкапническая (насосная недостаточность) — вентиляционная недостаточность, проявляющаяся гиперкапнией (угнетение дыхательного центра, механический дефект каркаса, утомление/слабость дыхательной мускулатуры).

ДН по скорости развития:

1. Острая — развитие в течение минут/дней; компенсаторные механизмы не успевают включиться (респираторный ацидоз (рН <7,35) при вентиляционной ДН и респираторный алкалоз (рН >7,45) при паренхиматозной ДН); непосредственно жизнеугрожающее состояние.

2. Хроническая — развитие в течение месяцев/лет; функционируют компенсаторные механизмы (полицитемия, повышение сердечного выброса, нормализация респираторного ацидоза за счет задержки почками бикарбонатов); ассоциирована с гипоксемией и/или гиперкапнией, потенциально жизнеугрожающее состояние.

ДН по степени тяжести:

Степень тяжести заболевания рекомендуется не указывать исходя из первично-хронического течения, полиорганного поражения и прогредиентного течения.

Оценку степени выраженности стойких нарушений функций организма рекомендуется устанавливать исходя из «Классификаций и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы» (Приказ Минтруда России от 17.12.2015 № 1024н, http://www.invalidnost.com/ forum/3-3175-1), согласно «Количественной системе оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма человека, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах применительно к клинико-функциональной характеристике стойких нарушений функций организма человека)».

С учетом накопленного в стране опыта по классификации заболевания (Рабочая классификация муковисцидоза (Рачинский С.В., Капранов Н.И., 2000) и рекомендаций ВОЗ и Европейской ассоциации муковисцидоза, а также положений Приказа Минтруда России от 05.07.2016 № 346н «О внесении изменений в классификации и критерии, используемые при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными государственными учреждениями медико-социальной экспертизы, утвержденные Приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 17 декабря 2015 г. № 1024н» (зарегистрирован в Минюсте России 28.07.2016 г. № 43018), рекомендовано использовать дополнительные показатели для формулировки диагноза (Таблица «Клиническая классификация муковисцидоза»).

Исходя из положений Приказа «Классификации и критерии, используемые при осуществлении медико-социальной экспертизы» (Приказ Минтруда России от 17.12.2015 № 1024н, http://www. invalidnost.com/forum/3-3175-1), рекомендуется при направлении на МСЭ определять оценку степени выраженности стойких нарушений функций организма человека согласно «Количественной системе оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма человека, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах, применительно к клинико-функциональной характеристике стойких нарушений функций организма человека)» (Приложения к Приказу Минтруда России от 17.12.2015 № 1024н) (Приложение 1).

Примеры формулировки диагноза:

1. Муковисцидоз, смешанная форма — Е84.8, генотип F508del/F508del (муковисцидоз с панкреатической недостаточностью), E84.8. Хронический обструктивный бронхит, обострение. Бронхоэктазы (слева — S9, 10; справа — S4, 5). ДН 0 ст. Хроническая стафилококковая инфекция дыхательных путей. Первичный высев Pseudomonas aeruginosa — июнь 2016.

Хроническая панкреатическая недостаточность. Синдром псевдо-Барттера в анамнезе (2010, 2011).

Осложнения: нарушение толерантности к углеводам, белково-энергетическая недостаточность 1 ст.

2. Муковисцидоз, легочная форма — E84.0. Хронический обструктивный бронхит, обострение. Правосторонняя нижнедолевая пневмония (S7-10). ДН 1-2 ст. Распространенные цилиндрические бронхоэктазы обоих легких. Хронический полипозный пансинусит.

Хроническая стафилококковая инфекция. Хроническая синегнойная инфекция (первичный высев Pseudomonas aeruginosa — сентябрь 2013). Achromobacter spp. — август 2016.

Осложнение: белково-энергетическая недостаточность 2 ст.

Если одна или две мутации не обнаружены, то это следует указать в диагнозе.

Пример: F508del / не обнаружена.

Не обнаружена / не обнаружена.

Таблица. Клиническая классификация муковисцидоза (предложена на основе Рабочей классификация муковисцидоза (Рачинский С.В., Капранов Н.И., 2000⁵), рекомендаций ВОЗ и Европейской ассоциации муковисцидоза)

Примечания:

** Степень дыхательной недостаточности устанавливается согласно «Классификации дыхательной недостаточности» (Национальное руководство по болезням органов дыхания, 2010). Степень тяжести заболевания рекомендуется не указывать исходя из первично-хронического течения, полиорганного поражения и прогредиентного течения.

*** Положительный неонатальный скрининг или неонатальная гипертрипсиногенемия (см. раздел «Диагностика муковисцидоза. Неонатальный скрининг») не являются диагнозом и в классификацию не включены, пациентам с неонатальной гипертрипсиногенемией рекомендуется в 1 год провести повторно потовую пробу. Предложен новый диагноз — «неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз» (см. Раздел «Генетика муковисцидоза»).

**** Код МКБ рекомендуется использовать из соответствующих разделов.

Оценку степени выраженности стойких нарушений функций организма рекомендуется устанавливать исходя из «Классификаций и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы» (Приказ Минтруда России от 17.12.2015 № 1024н, http://www.invalidnost.com/forum/3-3175-1), согласно «Количественной системе оценки степени выраженности стойких нарушений функций организма человека, обусловленных заболеваниями, последствиями травм или дефектами (в процентах применительно к клинико-функциональной характеристике стойких нарушений функций организма человека)».

Литература

1. World Health Organization. Classification of cystic fibrosis and related disorders, Report of a Joint Working Group of WHO/ICF(M)A/ECFS/ECFTN, 2001 (reprinted in J. Cyst. Fibros. 2002; 1: 5-8).

2. De Boeck K., Wilschanski M., Castellani C.J., Taylor C., Cuppens H., Dodge J., Sinaasappe M. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax. 2006; 61: 627-635.

3. Bombieri C., Claustres M., De Boeck K., Derichs N., Dodge J., Girodon E., Sermet I., Schwarz M., Tzetis M., Wilschanski M., Bareil C., Bilton D., Castellani C., Cuppens H., Cutting G.R., Drevínek P., Farrell P., Elborn J.S., Jarvi K., Kerem B., Kerem E., Knowles M., Macek M. Jr, Munck A., Radojkovic D., Seia M., Sheppard D.N., Southern K.W., Stuhrmann M., Tullis E., Zielenski J., Pignatti P.F., Ferec C. Recommendations for the classification of diseases as CFTR-related disorders. J. Cyst. Fibros. 2011; 10 (2): 86-102.

4. Munck A., Mayell S.J., Winters V., Shawcross A., Derichs N., Parad R., Barben J., Southern K W. Cystic Fibrosis Screen Positive, Inconclusive Diagnosis (CFSPID): A new designation and management recommendations for infants with an inconclusive diagnosis following newborn screening. J. Cyst. Fibros. 2015; 14 (6): 706-713.

5. Ooi C.Y., Castellani C., Keenan K., Avolio J., Volpi S., Boland M., Kovesi T., Bjornson C., Chilvers M.A., Morgan L., van Wylick R., Kent S., Price A., Solomon M., Tam K., Taylor L., Malitt K.A., Ratjen F., Durie P.R., Gonska T. Inconclusive diagnosis of cystic fibrosis after newborn screening. Pediatrics. 2015; 135 (6): 1377-1385.

6. LaRusch J., Jung J., General I.J., Lewis M.D., Park H. W., Brand R. E., Gelrud A., Anderson M.A., Banks P.A., Conwell D., Lawrence C., Romagnuolo J., Baillie J., Alkaade S., Cote G., Gardner T.B., Amann S.T., Slivka A., Sandhu B., Aloe A., Kienholz M.L., Yadav D., Barmada M.M., Bahar I., Lee M.G., Whitcomb D.C. Mechanisms of CFTR functional variants that impair regulated bicarbonate permeation and increase risk for pancreatitis but not for cystic fibrosis. PLOS Genetics. 2014; 10 (7): e1004376 (1-15).

7. Witt H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis. Gut. 2003; 52 (2): 31-41.

8. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. Муковисцидоз. В кн.: Хронические заболевания легких у детей. Гл. 6. Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л., ред. — М.: Практика, 2011: 94-107.

Примечания

1

Форма из классификации МВ Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000), традиционно используемая в РФ.

2

Степень дыхательной недостаточности устанавливается согласно «Классификации дыхательной недостаточности» (Национальное руководство по болезням органов дыхания, 2010).

3

Положительный неонатальный скрининг или неонатальная гипертрипсиногенемия (см. Раздел «Диагностика муковисцидоза. Неонатальный скрининг») не являются диагнозом и в классификацию не включены, пациентам с неонатальной гипертрипсиногенемией рекомендуется в 1 год провести повторно потовую пробу. Предложен новый диагноз — «неопределенный диагноз при положительном неонатальном скрининге на муковисцидоз» (см. Раздел «Генетика муковисцидоза»).

4

Код МКБ рекомендуется использовать из соответствующих разделов.

5

Форма из классификации МВ Рачинского С.В., Капранова Н.И. (2000).