Наследственные дислипидемии

Б. М. Липовецкий, 2009

Краткое руководство по клинической генетике дислипидемии знакомит с патогенезом дислипидемии, диагностикой и современными подходами к их коррекции. Каждый тип нарушения липидного состава крови проиллюстрирован клиническими примерами, что делает представленный материал доступным для всех практикующих врачей. Особое внимание уделено антиатерогенным липопротеидам, роль которых обычно недооценивается, но часто определяет течение и прогноз дислипидемических состояний. В руководстве сопоставлено течение моногенных и полигенных гиперхолестеринемий, проанализирован эффект лечения больных в этих двух группах. Данное руководство пополнит знания врачей по липидологии и позволит более успешно заниматься профилактикой и лечением атеросклероза и его осложнений со стороны сердца, мозга, аорты и артерий нижних конечностей. Предназначено для практикующих врачей различных специальностей – терапевтов, кардиологов, кардиохирургов, сосудистых хирургов, эндокринологов, неврологов – и студентов медицинских вузов.

Глава 2

ЛИПОПРОТЕИДЫ ПЛАЗМЫ КРОВИ, ИХ НОРМАЛЬНОЕ СОДЕРЖАНИЕ И НЕКОТОРЫЕ СТОРОНЫ ОБМЕНА. ПОНЯТИЕ ОБ АТЕРОГЕННОСТИ

Липопротеиды (липопротеины) — это белково-липидные соединения, состоящие из свободного холестерина (ХС), эстерифицированного ХС (ЭХС), фосфолипидов, триглицеридов (ТГ) и белков — аполипопротеинов А, B, C, E. При этом каждый из этих апобелков чаще всего имеет несколько разновидностей, которые обозначают цифрами, например А-I, B-100 и т. д.

Главные липиды плазмы — ТГ и ХС (а также фосфолипиды) надо рассматривать как основу метаболического ресурса живых клеток организма (Lipoprotein Metabolism and Regulation, 1988). ТГ образуются из одной молекулы глицерина и трех молекул жирных кислот и являются главным источником энергии. ХС жизненно необходим для биосинтеза клеточных мембран, стероидов, некоторых гормонов и желчных кислот.

Жирные кислоты легко образуют комплексы с альбумином плазмы и свободно циркулируют в составе этих комплексов в крови. ТГ и ХС — гидрофобные соединения, но они тоже должны переноситься плазмой крови (водной средой) и доставляться ко всем клеткам, которые в них постоянно нуждаются.

ТГ и ХС, как упоминалось, входят в состав липопротеидных частиц, состоящих из липидов (свободного ХС, фосфолипидов, холестерин-эстеров, триглицеридов) и аполипопротеинов, организованных в соединения, способные растворяться в плазме. Схематическая структура липопротеидов (липопротеинов) представлена на цв. вкл. (рис. 1).

Наружная поверхность липопротеидной частицы представляет собой амфипатический щит, состоящий из молекул фосфолипидов и свободного ХС. Эти молекулы с двумя оконечностями характеризуются тем, что один конец у них аполярный, гидрофобный (нерастворим в воде), другой конец — полярный, растворимый в водной среде. Аполярный конец направлен внутрь липопротеидной частицы, полярный конец обращен вовне. На поверхность липопротеидной частицы выступают и аполипопротеины, свойства которых определяют тип липопротеидов, т. е. их функциональность и особенности метаболизма.

Описанная структура позволяет липопротеидной частице свободно переноситься плазмой крови.

Аполипопротеины выполняют три главные функции: входят в состав амфипатического щита липопротеидной частицы, являются лигандами (соединительными мостиками) для специфических клеточных рецепторов, захватывающих липопротеидные частицы, а также выполняют функцию активаторов ряда энзимов, участвующих в метаболизме липидов. Так, например, апоВ-100 связывают липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) с клеточными рецепторами, апоЕ тоже участвуют в этом процессе, но помимо этого, они транспортируют ХС-эстеры циркулирующей крови, участвуют в перераспределении ХС в тканях.

АпоА-I и апоС активируют лецитин-холестерин-ацилтрансферазу (ЛХАТ), которая способствует эстерификации свободного ХС в составе ЛПВП и превращает их из насцентных дисковидных (новообразованных) форм в зрелые, сферические формы (см. цв. вкл., рис. 2).

АпоС-III активирует липопротеидную липазу крови, расщепляющую ХМ и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП). Избыток свободного ХС в клетках может эстерифицироваться свободными жирными кислотами и далее сохраняться в клетке в виде липидных капель. С помощью специализированных белковых транспортеров ХС-эстеры далее переносятся в печень, вступают в связь с апопротеинами или выделяются с желчью.

В печеночных клетках ХС включается в состав ЛПОНП, которые, поступая в кровь, подвергаются воздействию липопротеидной липазы. В результате липолиза образуются «осколки» ЛПОНП — ремнанты. Примерно 50 % ремнантов вновь захватываются печеночными апоВ/Е-рецепторами (они же рецепторы ЛПНП), остальные ремнанты обогащаются ХС и превращаются в ЛПНП, предназначенные для снабжения периферических органов и тканей холестерином, поскольку в нем нуждаются все клетки.

Небольшая часть ЛПНП, а возможно и липопротеиды других классов, способны захватываться клетками и нерецепторным путем, но этот механизм пока остается нераскрытым.

В зависимости от размера липопротеидных частиц и содержащихся в них компонентов они дифференцируются на классы. Различают самые крупные липопротеидные частицы, имеющие наименьшую плотность (они синтезируются в кишечной стенке), — хиломикроны (ХМ), далее следуют липопротеиды очень низкой плотности, затем липопротеиды низкой плотности, липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП) и липопротеиды высокой плотности.

Главные переносчики ХС — ЛПНП (70 %) и ЛПВП. Наиболее насыщены холестерином ЛПНП.

Разделение липопротеидов на классы, перечисленные выше, впервые было проведено с помощью ультрацентрифугирования в специальном растворе определенной плотности (Gofman J. [et al.], 1949). Это разделение основано на разной скорости флотации липопротеидов (ЛП) в указанных условиях, что и позволило разделить их таким образом.

Многочисленными исследованиями установлено, что наибольшей атерогенностью обладают ЛПНП, в числе которых особо отмечают мелкие плотные субфракции (Рагино Ю. И., 2004). У этих ЛПНП устойчивость к быстрому окислению снижена, что способствует их модификации, а значит, увеличивает их атерогенность.

На гетерогенность ЛПНП впервые указал R. Krauss (1995), который дифференцирует несколько субклассов этих частиц в зависимости от их размеров и плотности, что отражается на способностях к модификации и к отложению в сосудистую стенку.

В руководстве D. Betteridge & J. Morrell (2003), в книге В. О. Константинова (2006) представлена наглядная схема, демонстрирующая отличие четырех субклассов ЛПНП по диаметру и плотности, а также разницу между содержанием четырех субфракций ЛПНП в плазме крови здоровых женщин, здоровых мужчин и мужчин с ИБС. В соответствии с этой схемой, ЛПНП наибольшего диаметра в основном свойственны здоровым женщинам, ЛПНП среднего диаметра — здоровым мужчинам, а ЛПНП наименьшего диаметра в самой высокой концентрации встречаются в плазме крови больных ИБС.

По сравнению с ЛПНП, ЛПОНП менее атерогенны; но их тоже разделяют на частицы с более мелким и более крупным диаметром. Мелкие ЛПОНП во многом способны вести себя так же, как и ЛПНП, то есть после различного рода модификаций они тоже могут захватываться макрофагами и проникать в их составе во внутреннюю оболочку артерий эластического типа. Самые крупные ЛПОНП не обладают атерогенностью, но в процессе обмена они расщепляются на ремнанты, которые в дальнейшем тоже могут стать субстратом для образования атеросклеротических бляшек.

Количество белка в ЛПНП-частицах остается постоянным, количество же ХС в них может широко варьировать. Так, при семейной ГХС отношение ХС/белок высокое, при ГТГ это соотношение значительно ниже (Thompson G., Wilson P., 1992).

Количество ЛПНП-частиц более точно отражает концентрация апоВ, а не содержание ХС ЛПНП. Описана даже такая форма нарушения липидного состава крови, как гиперапобеталипопротеинемия с эндогенной ГТГ и атеросклерозом (Sniderman А. [et al.], 1982).

Полагают, что концентрация апоВ-частиц в плазме более информативна для прогноза ИБС, чем концентрация ХС ЛПНП.

Антиатерогенными свойствами характеризуются лишь ЛПВП, что обусловлено их способностью забирать избыток ХС с клеточных мембран и передавать его печеночным клеткам, которые могут выделять ХС с желчью или метаболизировать его.

ЛПВП способны отбирать ХС (возможно, и ТГ) от ХМ и ЛПОНП и оказывать антиоксидантное действие, они активируют синтез оксида азота в клетках эндотелия и вызывают таким образом сосудорасширяющий эффект (Климов А. Н., 2006).

В ряду липопротеидов отдельное место занимают липопротеиды (а). В их состав прежде всего входит апопротеин (а) — высокогликолизированный (гликированный) полипептид (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995). Повышение концентрации ЛП (а) в плазме крови ассоциируют с наличием атеросклероза и его быстрым прогрессированием. Предполагают, что аполипопротеины (а) вступают в связь с аполипопротеинами В, входящими в состав ЛПНП, и задерживают их деградацию рецепторами ЛПНП, т. е. перекрывают наиболее эффективный и физиологичный путь регуляции уровня этих соединений в крови. Это приводит к задержке ЛПНП в циркулирующей крови и повышает их плазменную концентрацию с вытекающими отсюда последствиями.

Установлен ген, кодирующий продукцию апопротеина (а), который локализуется в 6-й хромосоме. В настоящее время апопротеин (а) считают самостоятельным (независимым) фактором риска ИБС.

Исключительное значение для современного понимания обмена липидов и ЛП в организме сыграли работы нобелевских лауреатов J. Goldstein and M. Brown (1974, 1975, 1977). В этих работах впервые были описаны клеточные рецепторы к апоВ (и к апоЕ) — рецепторы ЛПНП, благодаря которым осуществляется основной захват ЛПНП из плазмы крови. Эти же исследования помогли понять природу самой распространенной семейной формы гиперхолестеринемии (ГХС), сущность которой заключается в мутации гена, кодирующего синтез клеточных рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках.

Конец ознакомительного фрагмента.