Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Марат Зиявдинович Саидов, 2023

В монографии представлены клеточные и молекулярные основы патогенеза стерильного воспаления при ревматических заболеваниях, базирующиеся на последних достижениях фундаментальной иммунологии и ревматологии. Обсуждается наиболее обоснованная в отношении патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний теория опасности, открывающая широкие перспективы разработки средств и методов модуляции стерильного воспалительного процесса при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. Интерпретация клеточных и молекулярных механизмов аутоиммунитета в свете теории опасности приобретает более широкий и обобщающий смысл. Для иммунологов, ревматологов, патологов.Администрация сайта Литрес не несет ответственности за представленную информацию. Могут иметься медицинские противопоказания, необходима консультация специалиста.

Памяти моей матери — Намитоковой Таибат Исмаиловны

посвящаю

Введение

На протяжении всей истории изучения природы ревматических заболеваний достижения фундаментальной медицины всегда составляли основу интерпретации патогенеза этих болезней и практического применения полученных знаний. Начиная с работ основоположника клеточной иммунологии И. И. Мечникова, идея участия системы иммунитета в воспалении, связанном в т. ч. и с разрушением собственных клеток и тканей, приобрела основополагающий характер и открыла множественные перспективы исследований в этой области. Последующие достижения фундаментальной и прикладной иммунологии сформировали научно-практический базис ревматологии, а также привели к использованию широкого перечня лабораторных исследований, обладающих высокой диагностической ценностью, чувствительностью и специфичностью.

Иммуновоспалительный процесс, лежащий в основе патогенеза ревматических заболеваний, является закономерным результатом клеточно-молекулярных событий, отражающих состояние гиперреактивности системы иммунитета. Важнейшей особенностью гиперреактивности иммунной системы при ревматических заболеваниях является её направленность на собственные иммуногенные тканевые и клеточные структуры с последующим их повреждением и потерей ими функциональных свойств.

Взятые в исторической последовательности все теории иммунитета должны были иметь, в качестве своей неотъемлемой части, объяснение индукции ауто-агрессивных свойств клеток иммунной системы с возможностями контроля подобных качеств этих клеток в лечебных целях. В отношении иммуновоспалительных ревматических заболеваний важным этапом развития представлений о патогенетической уникальности и, одновременно, общности этой группы болезней стала идея о том, что плацдармом иммунопатологических процессов служит рыхлая волокнистая неоформленная и оформленная соединительная ткань. Заслуга американского патолога P. Klemperer состоит в том, что он обосновал принципиальную патогенетическую взаимосвязь процессов системной прогрессирующей дезорганизации этой ткани с гиперчувствительностью иммунной системы. Дезорганизация соединительной ткани в принципиальном плане претерпевает стадийность. Первый этап связан с признаками мукоидного набухания (слизистый отёк) основного вещества соединительной ткани, дополняющейся стадией фибриноидных изменений, формированием клеточного воспалительного инфильтрата, а также склеротическими процессами и васкулитами.

Фундаментальной особенностью указанных процессов является продукция триггеров аутовоспалительных процессов, т. н. “сигналов опасности/тревоги”, или DAMPs, являющихся молекулярно-клеточными продуктами любых форм гибели клеток и тканевой дезорганизации. Впервые идею о патогенетической значимости провоспалительных DAMPs, в индукции аутовоспалительных процессов была высказана американским исследователем Polly Matzinger в 1994 г. Предложенная Polly Matzinger “теория опасности” отводила участие реактивности системы иммунитета в область динамического тканевого гомеостаза. Нарушение тканевого гомеостаза, что имеет место при дезорганизация основного вещества соединительной ткани и гибели клеток, сопровождается продукцией провоспалительных DAMPs, их взаимодействием с PRR-рецепторами клеток врождённого иммунитета и развитием продуктивного воспаления. Подобный взгляд существенным образом изменил наши представления о функциональном предназначении рецепторов врождённого иммунитета — PRR-рецепторов, их роли в поддержании иммунного гомеостаза и участии системы иммунитета в патогенезе иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Плодотворность подобного подхода и неоспоримая практическая значимость была доказана многочисленными исследованиями и клинической практикой.

Появление “теории опасности” Polly Matzinger было бы невозможным без революционизирующей теории С. А.Janeway, высказанной в 1989 г. и касающейся распознавания высококонсервативных молекулярных структур патогенов (PAMPs) рецепторами врождённого иммунитета — PRR-рецепторами и, как следствие, индуцирующих АГ-специфический адаптивный анти-инфекционный иммунный ответ. Согласно “теории опасности” Polly Matzinger все принципиальные молекулярно-клеточные механизмы PRR-PAMPs взаимодействий и соответствующие провоспалительные следствия этих событий могут быть задействованы и при PRR-DAMPs взаимодействиях. Открытие важнейшего качества одной из основных групп PRR-рецепторов, а именно — TLR1–10 рецепторов, взаимодействовать с DAMPs по принципу лиганд-рецепторных взаимодействий, явилось эпохой в развитии наших представлений о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний.

Отметим, что, в свою очередь, теория врождённого иммунитета С. А.Janeway во многом основывалась на критике доминирующей в середине 20-го столетия клонально-селекционной теории F. M. Burnet (модель самораспознавания, или иммунного надзора). Индукция аутоиммунного ответа, или дискриминации"я/не я", при ревматических заболеваниях, согласно теории F. M. Burnet, является следствием активации “дремлющего” ауто-агрессивного клона иммунокомпетентных клеток с последующим развитием воспалительного процесса.

Формирование клеточного воспалительного инфильтрата при ревматических заболеваниях — важнейшее следствие и условие развития патологических процессов в морфо-функциональном и клиническом выражении. Очаг продуктивного воспаления является источником всех провоспалительных цитокинов, хемокинов, интерферонов, ростовых и ангиогенных факторов и др. При этом locus morbi является ареной развёртывания важнейшего патогенетического звена иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а именно — индукции всех форм регулируемой гибели клеток, а также некроза клеток. Изучение этих процессов привело к открытию порочного круга, когда индукторами пироптоза, некроптоза, нетоза, провоспалительных апоптоза и аутофагии, а также некроза клеток являются специфические PRR-DAMPs взаимодействия и следствием этих процессов, в свою очередь, является продукция погибающими клетками провоспалительных DAMPs, способствующих прогрессированию клинического течения ревматических заболеваний.

Идентификация внутриклеточных сигнальных путей, адапторных молекул, активации транскрипционных факторов, патофизиологических взаимосвязей указанных процессов при DAMP-индуцированном стерильном воспалении в клетках врождённого и адаптивного иммунитета позволила определить наиболее перспективные клетки-мишени и молекулярные кластеры с целью модуляции их активности в лечебных целях, что подтверждается клинической практикой.

Подчеркнём важное обстоятельство. При интерпретации иммунопатогенеза ревматических заболеваний и формирования КВИ с молекулярно-клеточных позиций применяются все современные, наиболее обоснованные и разработанные модели и схемы из области фундаментальной иммунологии. Речь идёт о феномене кросс-презентации, модели МНС-рестрикции иммунного ответа, модели срыва центральной или периферической толерантности к ауто-АГ, модели ассоциаций аллелей МНС класса I и II с нозологически уникальными ревматическими заболеваниями, модели кандидатных “триггеров” аутоиммунных и аутовоспалительных процессов, участии аутофагии в презентации ауто-DAMP при стерильном воспалении, участии врожденных лимфоидных клеток в индукции врождённого и адаптивного иммунитета при стерильном воспалении. Обоснованность подобного подхода подтверждается разработкой на этой платформе многочисленных генно-инженерных иммунотропных противовоспалительных препаратов, обладающих статистически значимыми лечебными эффектами.

Работ, обобщающих обширный материал в области молекулярно-клеточных механизмов стерильного воспаления при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях, в отечественной литературе нет. Востребованность такого обобщения неоспорима. Материал монографии основан на самых последних достижениях в области экспериментальной и клинической иммунологии, ревматологии, на строгих научных фактах и обоснованных гипотезах. Очевидно, что анализ результатов исследований, оценка научных гипотез и точек зрения расширяют горизонт научной интерпретации патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний и создают широкие возможности клинического применения полученных знаний.

Автор отчётливо осознаёт всю сложность и дискутабельность молекулярно-клеточных аспектов патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Исследования в этой области в ведущих мировых лабораториях и клинических центрах продолжаются. Новые данные, несомненно, поменяют наши представления о патогенезе этой уникальной группы заболеваний. Однако, фундаментальные основы теории аутоиммунитета, разработанные нашими великими предшественниками, останутся незыблемыми. Все критические замечания и пожелания по содержанию настоящей монографии будут приняты автором с искренней признательностью и благодарностью.