Пострефлекторная нейробиология поведения
Как формируются команды, которые мозг отдает исполнительным органам? Столетиями считалось, что нервная деятельность рефлекторна, то есть подчиняется простому и, казалось бы, самоочевидному правилу: стимул – ответ. Но внимательные исследователи давно подвергали это правило сомнению. Особенно ощутимый урон нанесли рефлекторной парадигме этологи (полевые зоологи), связавшие поведение животных со спонтанными (самопроизвольными, эндогенными) процессами в мозге. Начиная с 1960-х гг. постулаты этологии уверенно подтверждает проверка методами клеточной нейрофизиологии; родилась нейроэтология. Книга В. Е. Дьяконовой и Д. А. Сахарова выражает нейроэтологический взгляд на организацию и функционирование нервной системы. Опыт собственных исследований позволяет авторам уделить особое внимание центральным генераторам паттерна – нейронным ансамблям, ответственным за эндогенную генерацию упорядоченных поведенческих актов. Приложимы ли представления о центральных генераторах к механизмам психических актов? Авторы неминуемо вовлекают читателя в обсуждение перспектив пострефлекторной парадигмы. Книга рассчитана на специалистов, работающих в разных областях нейронауки. Исключение составляют тексты третьего раздела, адресованные менее подготовленному читателю – аспирантам, студентам и, возможно, старшим школьникам. Оформление переплета выполнено на основе портрета Рене Декарта работы У. Холла (гравюра, 1833). В формате a4.pdf сохранен издательский макет.
Оглавление
- От авторов
- Часть I. Cамодвижение идей
- Часть II. Аргументы
* * *
Приведённый ознакомительный фрагмент книги Пострефлекторная нейробиология поведения предоставлен нашим книжным партнёром — компанией ЛитРес.
Купить и скачать полную версию книги в форматах FB2, ePub, MOBI, TXT, HTML, RTF и других
Часть I
Cамодвижение идей
1970
Неизбежность мультитрансмиттерности
Нейробиологические исследования, проведенные на самых разных животных, дают убедительные доказательства тому, что клеточный состав нервной системы всегда неоднороден. <…> Сказанное справедливо как для позвоночных, так и для беспозвоночных животных. Из последних особенно хорошо изучены некоторые аннелиды, брюхоногие моллюски и ракообразные [15]. <…> Естественно возникает вопрос: чем обусловлена неоднородность клеточного состава нервных систем? Знание причины, которая делает нейроны разными, позволило бы дать рациональную классификацию нейронов.
Обсуждению этого вопроса и посвящена настоящая статья. Нет нужды доказывать, что он действительно злободневен. Потребность в систематизации знаний о нервных клетках живо ощущается всеми, кто работает в этой области. Еще недавно казалось, что, изучив какой-нибудь род нервных клеток, отростков или окончаний, можно делать выводы, приложимые ко всем нейронам. Эти надежды приходится оставить: нейроны оказались слишком разными. <…>
Задача построения системы нервных клеток и проблема происхождения их разнообразия тесно связаны. Действительную ценность может иметь только такая система, которая была бы в состоянии предсказывать свойства еще не исследованных клеток. Но для этого система должна быть естественной, т. е. отражать природную закономерность возникновения неоднородности нейронных популяций.
Практически вопрос сводится к выбору признаков, на основе которых следовало бы классифицировать нейроны. Нейроны неодинаковы по многим признакам. Какие из этих различий значимы в плане обсуждаемой задачи, а какими можно и нужно пренебречь?
<…> Легко убедиться, что ни одна из существующих классификаций нейронов не подсказывает ответа на эти вопросы. Нейроны классифицируют по размерам, по числу и длине отростков, по анатомическому положению, по роли в рефлекторной дуге и т. п. В частных случаях такие эмпирические классификации бывают полезными. Например, выводы об особенностях трофики, полученные на некоторых гигантских нейронах, вполне приложимы к другим, не изученным гигантским нейронам и вряд ли приложимы к малым. Однако признаки, по которым классифицируются здесь нейроны, это признаки эволюционно неустойчивые, изменчивые, зачастую количественные. На них вряд ли может основываться более или менее общая система, дающая ключ к пониманию качественного своеобразия разных нейронов.
<…> Накопленные сравнительные знания о нервных клетках вряд ли уже сейчас достаточны для построения хорошо разработанной системы нейронов. Эти знания всё еще фрагментарны, более или менее детальная информация о составе клеточных популяций имеется лишь для немногих нервных систем. Но вполне созрели условия для того, чтобы обсудить теоретические основания, на которых следует строить систему нейронов, имея в виду, что они должны отразить природную закономерность происхождения разнообразия нейронов.
Очертания этой закономерности — в том виде, в каком она нам представляется, — мы попытались сформулировать в следующих тезисах.
1. Гомологичные нейроны родственных нервных систем характеризуются сходством специфических качеств, иннервационных отношений и позиции. По мере уменьшения степени родства между организмами сначала утрачивается сходство позиции, затем — иннервационных отношений, но и в филогенетически далеких друг от друга нервных системах клетки, связанные общностью происхождения, продолжают обнаруживать сходство специфических признаков.
2. Качественная неоднородность нейронного состава не возникает в процессе филогенетической эволюции той или иной нервной ткани. В основе своей эта неоднородность есть отдаленное следствие происхождения нервной ткани из исходно разнородных элементов диффузной нервной системы.
3. Упомянутая исходная качественная разнородность есть результат происхождения разных групп нервных клеток от разных донервных тканевых источников.
Мы отдаем себе отчет в том, что сформулированные выше представления не самоочевидны, и постараемся по мере возможности их обосновать. Основной их смысл сводится к тому, что признается значительная филогенетическая устойчивость специфических (качественных) свойств нейронов. Отсюда вытекает, что естественная система нейронов должна иметь генеалогическую, а не какую-нибудь иную (например, функциональную) основу.
Генетический подход к построению системы нервных клеток ставит во главу угла вопрос о клеточном родстве. В отличие от традиции сравнительной морфологии, которая стремилась устанавливать гомологию нервных органов, мы подчеркиваем важность гомологизирования клеточных структур, полагая, что нервные органы имеют смешанное клеточное происхождение. При решении вопросов о родственных отношениях между клетками, относящимися к одной и той же или разным нервным системам, нейробиология может опереться на богатый теоретический опыт филогенетической морфологии.
Здесь уместно сослаться на специальную работу М. С. Гилярова [3], в которой рассматриваются современные представления о гомологии, в частности принятые в настоящее время критерии гомологии, выдвинутые Ремане. Этих критериев три. Критерий положения учитывает позицию структур в их отношении к другим сравнимым структурам. Критерий специального качества становится важным, когда позиции сравниваемых структур различны; при этом указывается, что сходство должно наблюдаться по разным качественным признакам. Наконец, критерий непрерывности помогает гомологизировать несходные структуры, если между ними имеются в сравнительном ряду образования, отвечающие первым двум критериям.
<…> Специфические нейроны часто меняют свое положение не изолированно, а вместе с комплексом окружающих нейральных структур: так обычно происходит при концентрации ганглиев. Это обстоятельство также облегчает использование критерия положения, подкрепляя его критерием специального качества.
<…> Сочетание разных критериев позволяет уверенно прослеживать ряды гомологичных клеток на большом сравнительном материале — от вида к виду, от семейства к семейству и т. д. Данные о гомологиях нейронов, полученные на аннелидах, членистоногих, моллюсках и, в меньшей степени, других типах беспозвоночных, рассматриваются нами в упомянутой выше обзорной статье [15]. Нет нужды добавлять, что и у позвоночных однозначные клетки проявляют сходные черты специфичности.
Проблема становится гораздо сложнее при попытках перейти от одного зоологического типа к другому. Здесь мы встречаемся со столь разными планами организации — в частности, нервной организации, — что использование критерия положения становится весьма затруднительным. Отсутствие промежуточных форм между типами делает неприменимым и критерий непрерывности в его приложении к клеточным структурам нервных систем. На первое место выдвигается критерий специфического качества. Но, пользуясь им, особенно важно помнить, что специфические признаки клеток могут быть одинаковыми не только в тех случаях, когда клетки имеют одинаковое происхождение. Отдельные сходные особенности могут возникать и развиваться у разных нервных клеток самостоятельно, вследствие аналогичных условий и направления функциональной специализации.
<…> Признав, что в процесс ганглионизации вовлекается неоднородная популяция нейронов, мы тем самым убеждаемся в древности их гетерогенности, истоки которой надо искать на диффузной стадии существования нервных систем. Это важный вывод. Диффузная нервная система древних многоклеточных признается начальным пунктом разных линий эволюции нервной организации. Следовательно, при построении разных композиционных планов нервных систем клетки черпались из одного и того же диффузного нейронного фонда. Естественно думать, что специфические группы нейронов этого исходного фонда должны обнаруживаться в самых разных линиях эволюции, т. е. что отдаленные клеточные гомологии должны иметь место.
Возникновение древней неоднородности нейронных популяций толкуется нами как следствие того, что клетки с нейральными свойствами появлялись независимо друг от друга в процессе дифференцирования разных ненервных клеточных образований. С этой точки зрения нервная система понимается как генетически сборное объединение клеток, вначале выполнявших локальные регуляторные функции, а затем объединившихся для взаимной координации. <…>
Мы привели некоторые доводы в пользу точки зрения, что естественная система нервных клеток должна иметь генеалогические основания. <…> В рамках этих взглядов обсуждена медиаторная специфичность нервных клеток, в которой мы усматриваем один из знаков их происхождения.
Неизбежная эскизность представленных соображений объясняется слабой разработанностью вопроса. Практически опущенной оказалась его онтогенетическая сторона. Читатель без труда заметит трудности, встающие перед предлагаемым истолкованием клеточной неоднородности нервной системы в связи с хорошо известным фактом, что у позвоночных вся нервная система развивается из эктодермальной закладки. Эти трудности лишь вскользь оговорены в статье замечаниями о возможных смещениях закладок и о независимом происхождении нейронов в разных производных эктодермы. До специального рассмотрения этой стороны вопроса известным утешением может служить указание М. С. Гилярова со ссылкой на Шпемана, что «эмбриологический критерий, выделенный многими исследователями, неадекватен решаемой проблеме гомологии» [3].
В общем, трудности, которые встают на пути работы по систематизации нейронов, не следует переоценивать. Задача вовсе не состоит в том, чтобы разложить все нейроны всех животных по каким-то полкам. Для начала достаточно определить руководящий принцип, и принцип, защищаемый в этой статье, состоит в том, что общностью свойств обладают нейроны одинакового происхождения.
Из списка литературы
[3] Гиляров М. С. Современные представления о гомологии // Успехи совр. биол. 1964. Т. 57. № 5. С. 300–316.
[15] Sakharov D. A. Cellular aspects of invertebrate neuropharmacology // Ann. Rev. Pharma-col. 1970. Vol. 10. P. 335–352.
1983
Нейротрансмиттер интегрирует мишени
При изучении клеточных механизмов поведения широко используют простые нервные системы беспозвоночных. В докладе на материале брюхоногих моллюсков рассматривается вопрос о роли клеточной гетерогенности в механизме управления поведением.
Свойство гетерогенности присуще всем реальным нервным системам. Более того, любая локальная нейронная система, выполняющая функцию управления, гетерогенна, то есть образована качественно разными клетками, специфичность которых выражается в способности продуцировать секрет определенного химического состава.
Рассмотрим пример конкретного поведения — «реакцию пробуждения» моллюска (нашим объектом служила виноградная улитка, сравнимые данные имеются для других гастропод). Улитку, находящуюся в состоянии спячки или укрывающуюся в раковине вследствие защитного рефлекса, можно побудить к деятельности подходящим раздражением. При этом наблюдается интегрированная поведенческая реакция, в которой различимы отдельные компоненты: включение генератора локомоции; включение генератора ритмических пищедобывательных движений радулы и глотки;
расслабление ретракторов, втягивавших ногу и щупальца; активация секреции слизи, необходимой для ползания по субстрату; учащение сердцебиений и т. д. Важнейший и остававшийся до сих пор незамеченным результат исследования клеточных механизмов заключается в том, что все компоненты этого поведенческого ответа обязаны посредничеству одного и того же медиаторного вещества — серотонина (5-НТ). При этом 5-НТ, секретируемый специфическими нейронами, управляет своими клеточными мишенями как контактно, так и дистантно: эффект 5-НТ на нейронный генератор жевательной моторики описывается в понятиях синаптической передачи, но при действии на некоторые другие мишени 5-НТ выступает в роли нейрогормона.
Из анализа клеточных механизмов следует, что 5-НТ является здесь фактором, интегрирующим поведение. Эта интегративная функция не обязательно осуществляется на каком-то определенном уровне иерархической структуры нервной системы моллюска: она реализуется и на уровне нейроэффекторной передачи (как, например, в случае управления сердцебиениями), и на уровне командного нейрона (управление моторикой радулы), и т. д. Существенно, что отдельные системы, участвующие в выполнении рассматриваемого поведенческого акта, в том или ином звене обеспечены такими рецепторами 5-НТ, которые позволяют этим системам отвечать на 5-НТ синергично. Разнообразие клеточных рецепторов 5-НТ и специфическое распределение этих рецепторов служат, таким образом, тому, чтобы разные клетки и органы участвовали в целостном поведении согласованно.
По нашей интерпретации, адекватные стимулы, вызывающие «реакцию пробуждения», посредством сенсорных клеток активируют 5-НТергические нейроны, вслед за чем 5-НТ становится фактором, определяющим поведенческий ответ на раздражение. В эксперименте активацию 5-НТергических нейронов можно имитировать введением 5-НТ в полость тела улитки: экзогенный 5-НТ вызывает хорошо скоординированное поведение, подобное «реакции пробуждения».
Интеграцию поведения улитки серотонином мы склонны рассматривать как пример широко распространенного класса явлений. Имеются разные основания считать, что другие продукты нейронной секреции принимают аналогичное участие в механизме управления поведением в простых нервных системах беспозвоночных. Известная амбивалентность всех медиаторных веществ становится понятной в контексте рассматриваемого механизма интеграции: нейротрансмиттер, оказывающий только возбуждающее или только тормозящее действие на разные мишени, не был бы способен выполнять роль интегрирующего фактора.
Идеализируя, поведенческий репертуар можно представить как набор синергических паттернов, каждый из которых управляется специфическим медиаторным веществом (точнее, продуктом нейронной секреции, способным действовать и контактно и дистантно). Такое представление о функционировании идеальной нейронной системы можно выразить формулой: один медиатор — одна синергия. Тогда гетерогенность нейронной системы становится мерой разнообразия поведения.
Сказанное касается простых нервных систем беспозвоночных, но сходным образом можно оценивать значение клеточной гетерогенности для сложных нейронных образований, таких как мозг млекопитающего, где те же рассуждения приложимы к локальным блокам нейронов. Идеализированная таким способом локальная нейронная система (например, модуль коры головного мозга) функционирует паттернами активности, при этом разнообразие паттернов (т. е. возможных состояний системы) определяется химической гетерогенностью источников секреции (т. е. афферентных входов и собственных интернейронов).
Предлагаемая идеализация позволяет концептуализировать явление химического разнообразия нейронов и синапсов, на этой основе могут строиться теоретические модели гетерогенных нейронных систем.
1985
Бессинаптическая идеализация нейронного ансамбля
Вкаждом локальном участке нервной ткани осуществляются быстрые, контактные взаимодействия между нейронами, традиционно описываемые в понятиях химического синапса. Изучение нейробиологической реальности на материале простых нервных систем позволяет переосмыслить основной постулат синаптической концепции — представление о синапсе как канале связи между нейронами. Концепцию анатомических (т. е. синаптических) каналов связи предлагается рассматривать как идеализацию, т. е. предельный, а не общий случай; в качестве противоположного теоретического предела выдвигается представление об идеальной бессинаптической системе, в которой избирательность контактных взаимодействий обеспечивается гетерохимичностью системы и химическими каналами связи. (Под идеализацией здесь подразумевается известный прием анализа, когда рассматривают теоретическую модель объекта, пренебрегая какими-то из его реальных свойств.)
Рассмотрим обе идеализации на примере системы из трех нейронов — А, Б и В, связанных таким образом, что система функционирует как трехфазный генератор (рис. 1). Нейрофизиологическая феноменология такого рода характерна для реальных нейронных систем (в частности, для нейрональных генераторов ритмической мышечной активности). Интерпретируя, как это принято, такие системы в понятиях синапса, им приписывают свойство анатомической упорядоченности, связывая так наз. постсинаптические потенциалы и упорядоченную нейронную активность с наличием специфических контактов, как это сделано на рис. 2. По синаптической модели, сферой действия медиатора является синаптическая щель — компартмент межклеточного пространства, входящий в состав анатомического канала связи, синапса. Эта особенность модели позволяет пренебрегать разнообразием медиаторов: для функционирования рассматриваемой (рис. 2) и любой другой, сколь угодно сложной, нейронной системы необходим и достаточен один медиатор. В самом деле, при описании нейронных систем знаниями о химизме нейронов принято пренебрегать как несущественными.
Рис. 1
Рис. 2.
где д — деполяризующее окончание, г — гиперполяризующее окончание
Предположим теперь, что система лишена специфических контактов:
вся поверхность каждого из трех нейронов наделена одинаковыми секреторными и рецепторными свойствами, отростки контактируют случайным образом, переплетаясь в общем, не разделенном на компартменты, внеклеточном жидком матриксе. Сможет ли такая бессинаптическая система по-прежнему функционировать так, как показано на рис. 1? Сможет — при условии, что каждый из трех нейронов выделяет собственный медиатор и имеет нужный тип рецепторов к медиаторам двух других нейронов.
Если медиаторы клеток А, Б и В обозначим как а, б и в; рецепторы к а, обеспечивающие де — и гиперполяризацию, как соответственно Рда и Рга и т. п., то эту гетерохимическую нейронную систему можно записать следующим образом:
Такая запись содержит столь же полные сведения о специфических связях, обеспечивающих фазировку активности нейронов рассматриваемой системы, как и рис. 2, но содержание этих двух записей существенно различно. Бессинаптическая модель, в отличие от синаптической, составлена из качественно разнородных клеточных элементов (и в этом смысле подобна реальным нейронным системам, которые всегда гетерогенны); это усложнение сопряжено с такими преимуществами, как простота конструкции (неструктурированный, анатомически не упорядоченный нейропиль, плексус и т. п.) и простота управления (медиатор выполняет роль фактора, интегрирующего систему в целом). Интегративную функцию медиаторных веществ, присущую бессинаптической модели, трудно продемонстрировать на высших животных, в мозге которых эта функция может быть разной в разных участках нервной ткани. Вместе с тем у просто организованных животных эта функция может иметь специфическое выражение на поведенческом уровне. Действительно, интеграция поведения медиаторными веществами показана нами и другими авторами для ряда беспозвоночных. Эти данные указывают на близость реальных нервных систем (по крайней мере, у беспозвоночных) к бессинаптической модели.
1986
Поведенческий выбор диктуется трансмиттерным балансом
Нервная система в целом и даже любая локальная нейронная система всегда гетерохимична, т. е. построена из нервных клеток, продуцирующих разные медиаторы. Статья посвящена модели, перспективной для изучения механизмов, посредством которых нейроны, различающиеся по своему медиаторному химизму, объединяются в систему.
О состоянии управляющей системы легче всего судить по конечному результату ее деятельности — поведению животного. В этом отношении удобны просто устроенные нервные системы беспозвоночных, у которых во многих случаях определенным поведением управляют определенные ганглии. Такой ганглий можно в первом приближении принять за локальную нейронную систему. Ганглии беспозвоночных всегда гетерохимичны и у многих форм построены из относительно небольшого числа идентифицируемых нейронов, что делает возможным дальнейший анализ клеточных механизмов наблюдаемого поведения.
Этими преимуществами обладает объект данного исследования — крылоногий моллюск Clione limacinа L. (Pteropoda), у которого, как будет показано ниже, четко представлено явление интеграции поведения индивидуальным медиаторным веществом. <…> Ранее одним из нас было показано, что у <…> клиона, или морского ангела, ритмические машущие движения локомоторных органов — крыльев, или параподиев, управляются автоматическим моторным центром, расположенным в педальных ганглиях, и сохраняются в препарате, состоящем только из крыла и педального ганглия [8]. <…> Свои поиски в этом направлении мы начали с анализа роли двух нейрональных аминов — дофамина и серотонина — в управлении поведением клиона. <…> Представлялось естественным в качестве первой задачи выяснить роль этих медиаторных аминов в поведении, связанном с реальным плаванием. Мы использовали не только сами медиаторы, но и их метаболические предшественники, а также некоторые другие нужные для анализа вещества. Предварительные результаты данной работы были коротко опубликованы ранее [3, 4].
<…> В относительно простом моторном поведении клиона различимы фоновое плавание и его изменения, вызываемые определенными стимулами или возникающие спонтанно и выражающиеся либо в угнетении, либо в активации плавания. <…> При фоновом плавании клион благодаря ритмическим движениям крыльев держится вертикально в том или ином слое воды или медленно перемещается, преимущественно в вертикальном направлении. <…> Угнетение локомоции наблюдается при тактильном раздражении передней части тела — головы, тактильных щупалец, крыльев, рудиментарной ноги <…>. При этом происходит отведение раздражаемого участка и кратковременная, длящаяся несколько секунд остановка крыльев, вследствие чего клион опускается в нижние слои воды. Такое поведение <…> регулярно наблюдается при соприкосновении тактильных щупалец плавающего клиона с поверхностной пленкой. <…> Фоновое плавание активируется при охоте и при нанесении тактильного раздражения на заднюю часть тела; в обоих случаях частота взмахов увеличивается в 1,5–2 раза и животные начинают перемещаться в направлениях, отличных от вертикального. <…> Естественным стимулом, вызывающим активацию плавания при охоте, является контакт головы клиона с жертвой, при этом резкое увеличение локомоторной активности сопровождается изгибанием туловища, благодаря чему моллюск плавает кругами, и выбрасыванием трех пар ловчих щупалец, которые при фоновом плавании втянуты в особые головные карманы. По наблюдениям Н. П. Вагнера [2], стремительные горизонтальные перемещения клионов имеют место при охоте за жертвой и в природных условиях. Активация плавания при тактильном раздражении хвоста — типичное проявление поведения, называемого активным избеганием. Нередко у клионов наблюдаются спонтанные эпизоды активированного плавания.
Таким образом, угнетение и активация плавания возникают у клиона спонтанно или в ответ на специфические стимулы; во втором случае эти изменения локомоторного поведения являются составной частью защитного (пассивное и активное избегание) или пищевого поведения. <…>
Рассмотрение полученных результатов начнем с констатации факта, представляющегося наиболее важным: медиаторное вещество, будучи введенным в организм моллюска, оказывает согласованное действие на разные эффекторы, что выражается хорошо скоординированным целостным поведенческим ответом животного.
Такой ответ представляет собой составную часть нормального поведенческого репертуара клиона: этот активный пелагический хищник может находиться и в пассивном состоянии, которое мы получаем у него инъекцией дофамина, и в состоянии охоты за жертвой, для получения которого нужно инъецировать серотонин.
<…> Каковы взаимоотношения между двумя исследованными механизмами интеграции поведения — дофаминергическим и серотонинергическим? (Мы сознаем, что управление поведением включает множество других медиаторных интеграций, но для их обсуждения пока нет материалов.)
Проще всего было бы представить, что каждый из двух механизмов действует независимо от другого, вызывая специфический ответ системы, исходно не находящейся под контролем этих двух биогенных аминов. Иначе говоря, рабочую гипотезу можно было бы сформулировать примерно так: фоновое поведение определяется только эндогенными свойствами управляющей системы, но при сенсорной или спонтанной активации соответствующих входов происходит секреция дофамина или серотонина и вызванное этой секрецией изменение поведения.
Принятию этой гипотезы препятствуют некоторые наблюдения. Во-первых, отчетливый сдвиг поведения происходит только при усилении синтеза какого-то из двух медиаторов. Во-вторых, выраженный поведенческий эффект дает блокада рецепторов, при этом, блокируя рецепторы дофамина, мы выявляем серотонин-зависимые поведенческие эффекты. Охота, вызванная эргометрином или метилэргометрином, особенно демонстративна в этом отношении.
Факты заставляют думать, что поведение моллюска в каждый момент определяется балансом двух медиаторов — соотношением между тем, как дофамин активирует свои, а серотонин свои рецепторы. При этом, как выяснилось выше, эндогенному медиатору доступны те же мишени, которые доступны медиатору, введенному извне, т. е. все клеточные мишени, обладающие рецепторами к данному медиатору. Чтобы удовлетворять этим условиям, управляющая система, построенная из клеток разного медиаторного химизма, должна иметь общее, не разделенное на компартменты внеклеточное пространство, доступное каждому медиатору, и состояние системы должно определяться медиаторной ситуацией, складывающейся в каждый момент времени в этом генерализованном пространстве.
Для детализации этих представлений, сформулированных здесь в самой общей форме и обсужденных ранее [9, 10], необходимо анализировать рассмотренные механизмы химического управления поведением, пользуясь методами клеточной нейрофизиологии и нейрохимии. Клион, несомненно, является весьма удачным объектом, позволяющим эффективно исследовать клеточные механизмы поведения, интегрируемого медиаторными веществами.
Из списка литературы
[2] Вагнер Н. П. Беспозвоночные Белого моря. СПб., 1885. Т. I.
[3] Каботянский Е. А., Сахаров Д. А. Моноаминергическое управление эффекторами у морского ангела // Физиология медиаторов: периферический синапс. Казань,1984. С. 109–111.
[4] Каботянский Е. А., Сахаров Д. А. Механорецепторная функция катехоламинергических нейронов крылоногого моллюска // Физиология и биохимия медиаторных процессов. Ч. 1. М.: Наука, 1985. С. 139.
[8] Сахаров Д. А. Об автоматизме педальных ганглиев у крылоногого моллюска (Clione limacina L.) // Науч. докл. высш. школы. Биол. науки. 1960. № 3. С. 60–62.
[9] Сахаров Д. А. Организация гетерогенных нейронных систем // XIV съезд Всес. физиол. о-ва. Т. I (рефераты лекций, тез. докл.). Л.: Наука, 1983. С. 175–177.
[10] Сахаров Д. А. Наука о мозге — нейробиология // Актуальные проблемы биологической науки. М.: Просвещение, 1984. С. 68–100.
2004
Центральные генераторы гетерохимичны
Уже не удивляет, что нейронам человека и, к примеру, червя присущи общие физиологические механизмы. Универсальны и механизмы межнейронных взаимодействий, в которых используется стандартный набор сигнальных молекул. Поэтому понятен соблазн распространить идею универсальности на правила, по которым нервная система осуществляет функции управления и координации. В 60-х гг. утвердилась мысль, что кратчайший путь к выяснению этих правил — полный нейрофизиологический анализ небольшого клеточного ансамбля, управляющего простой, понятной, самостоятельной частью моторного поведения. Перебор предложенных вариантов позволил международному клубу заинтересованных групп сконцентрировать усилия на нескольких избранных управляющих системах такого рода. Все они квалифицируются как Central Pattern Generators (CPGs) — центральные генераторы упорядоченной активности. Список включает CPGs, которые управляют локомоцией крылоногого моллюска Clione limacina и пиявки, избегательным плаванием морских слизней Tritonia и Pleurobranchaea, а также моторикой буккального аппарата ряда «модельных» гастропод и стоматогастрического аппарата десятиногих раков. (Последняя в списке модельная система обнаружила максимальные обще-физиологические потенции.) Опыт изучения этих нейробиологических моделей дает пищу для обобщений. Ранние представления о CPG сложились под впечатлением уникальности клеточных элементов ансамбля. Казалось, что свойства каждого нейрона не просто уникальны, но постоянны в своей уникальности, отчего и структура сети постоянна. Исследования последних лет внесли существенные поправки. Становится уместным говорить о способности отдельного нейрона включаться в состав разных сетей, о репертуаре функций отдельной сети, короче, о нейронном ансамбле как динамичной системе. Свой сегодняшний взгляд на предмет докладчик выражает следующими тезисами.
[1] Физиология CPG не укладывается в рефлекторную доктрину, но хорошо соответствует натуралистическим постулатам этологии об эндогенных поведенческих программах, релизерах и т. п.
[2] Фактором, ответственным за внесение упорядоченности в активность CPG, является гетерохимизм. Репертуар состояний обеспечивается набором сигнальных молекул, секретируемых как собственными элементами сети (напр., трансмиттер фазы), так и афферентными входами (напр., трансмиттер реконфигурации, стоп-трансмиттер).
[3] Мишенью нейротрансмиттера является сеть как целое. Этому соответствует «безадресное» (зональное) размещение мест секреции.
[4] Ответы компонентов сети на индивидуальный трансмиттер или смесь сигнальных молекул синергичны (взаимно-согласованы). Это обеспечивается наличием разных рецепторов к одному трансмиттеру.
[5] При трансмиттер-специфической реорганизации ансамбля в сеть иной конфигурации, наряду с тривиальными де — и гиперполяризующими эффектами трансмиттера, существенное значение имеют такие эффекты, следствием которых является устойчивое изменение свойств нейрональной мембраны (напр., появление или исчезновение эндогенных волн, платовых потенциалов, послеспайковой гипер — или деполяризации и т. п.).
[6] У близко — или даже отдаленно-родственных организмов гомологичное поведение управляется гомологичными сетями, построенными из гомологичных нейронов, которые консервативно сохраняют свою трансмиттерную специфичность. Клеточные корреляты эволюции управления поведением остаются слабо исследованными.
2010
Трансляция поведенческого контекста
Известно, что поведение животного в одной и той же ситуации и даже ответ на один и тот же стимул могут быть разными в зависимости от контекста, т. е. от разнообразных внешних и внутренних факторов: времени суток, температуры, предыдущего опыта, поведенческого состояния и т. д. Существующие описания механизмов контекст-зависимого поведения построены на традиционном для нейрофизиологии представлении о сетевой организации нервной системы, в которой ключевую роль играют электрическая активность и синаптические взаимодействия между нервными клетками. Другой теоретический подход к организации нервной системы предполагает, что ключевую роль играют химические факторы — такие, как множественность нейрональных фенотипов, механизм объемной передачи (volume transmission) и интегративное действие нейротрансмиттерных веществ [1, 2]. Под интегративным действием нейротрансмиттеров понимается характерная для объемной передачи ситуация, когда возбуждающие, тормозные и модулирующие, а иногда и гормональные эффекты нейротрансмиттера на разные клеточные мишени складываются в хорошо координированный ответ локальной системы.
Этот подход позволяет сформулировать новую гипотезу в отношении механизмов контекст-зависимого поведения: поведенческий контекст транслируется в контекст химический, а интегративное действие нейротрансмиттеров обеспечивает адекватный ответ нейронального ансамбля. Обоснованию этой гипотезы будет посвящен мой доклад. Собственные исследования проводились на модельных беспозвоночных, представляющих две основные группы первичноротых животных, — сверчке Gryllus bimaculatus и моллюске Lymnaea stagnalis. В опытах на сверчке изучались нейрохимические механизмы контекст-зависимой агрессии. В опытах на прудовике основное внимание уделялось клеточному анализу контекст-зависимых форм локомоторного и пищевого поведения. Я покажу, что (i) при изменении поведенческого контекста происходят значимые изменения в интенсивности синтеза и/или высвобождения определенного нейротрансмиттера; (ii) изменением содержания соответствующего нейротрансмиттера можно имитировать действие поведенческого контекста и, наоборот, можно снимать влияние поведенческого контекста подавлением соответствующей нейротрансмиттерной системы; (iii) на клеточном уровне существуют механизмы, обеспечивающие изменение интегративного экстрасинаптического высвобождения нейротрансмиттера при формировании поведенческого контекста; (iv) нейрохимический контекст может определять выбор ответа нейронального ансамбля и изолированного нейрона на один и тот же стимул.
Литература
[1] Сахаров Д. А. Интегративная функция серотонина у примитивных Metazoa // Журн. общ. биол. 1990. Т. 51. С. 437–449.
[2] Caxapoв Д. A. Mнoжecтвeннocть нeйpoтpaнcмиттepoв: фyнкциoнaльнoe знaчeниe // Журн. эвoл. биoxим. и физиoл. 1990. Т. 26. № 5. С. 733–741.
2011
Антирефлекторная революция продолжается
Смена парадигм всегда болезненно воспринималась теми, кому довелось жить и работать в условиях научной революции. Сомнительным утешением служат известные слова Макса Планка: «Новая научная истина не достигает триумфа путем убеждения своих оппонентов и их просветления. Скорее, это происходит оттого, что ее оппоненты в конце концов умирают и вырастает новое поколение».
Автор настоящего сообщения отдает себе отчет в том, что оно может эпатировать какую-то часть профессионального сообщества. В самом деле, такие термины, как нервный импульс, рефлекторная дуга, синапс, нейронная сеть, а также их многочисленные производные — синаптическая передача, нейротрансмиттер и т. п., давно и небесполезно служат нашей науке. Но трудная истина состоит в том, что этот понятийный аппарат на наших глазах превращается из рабочего инструмента в набор дезориентирующих мифологем. Не отвлекаясь от частных текущих задач, мы должны осмыслить концептуальное значение накопившихся эмпирических данных, облегчив себе тем самым преодоление трудностей.
Понятийный аппарат, о котором идет речь, успешно соответствовал парадигме «стимул — ответ» — целостному и внутренне непротиворечивому взгляду на механизмы нервной деятельности. Напомним его содержание фрагментом из свежей версии сетевого учебного текста:
Путь, по которому проходит нервный импульс от рецептора до эффектора (действующий орган), называется рефлекторной дугой.…Любое раздражение… трансформируется (преобразуется) или, как теперь принято говорить, кодируется рецептором в нервный импульс… Рефлекс является функциональной единицей нервной деятельности. Вся нервная деятельность, как бы она ни была сложна, складывается из рефлексов различной степени сложности, т. е. она является отраженной, вызванной внешним поводом, внешним толчком [1].
Отечественной цитате вторит регулярно обновляемый текст под названием «Neuroscience Core Concepts: The Essential Principles of Neuroscience», размещенный на сайте авторитетнейшего Society for Neuroscience:
2b. Action potentials are electrical signals carried along neurons. 2c. Synapses are chemical or electrical junctions that allow electrical signals to pass from neurons to other cells. 3с. The simplest circuit is a reflex, in which a sensory stimulus directly triggers an immediate motor response [2].
Парадигмы живучи. Свои эмоции мы всё еще описываем по Аристотелю («отлегло от сердца»), время суток — по Птолемею («солнце взошло»). Так, вероятно, будет и с ошибочно толкованным нервным импульсом. Умом-то мы давно знаем, что потенциал действия вовсе не бегает along neurons и не pass from cell to cell; его функция — информировать секреторный конец вытянутой нервной клетки о событиях, происходящих на рецепторном ее конце; но парадигма «стимул — ответ» комфортна для обыденного сознания, и это превращает Essential Principles в собрание неумышленных лукавств.
История рефлекторной доктрины объясняет многое. Свое естественно-научное содержание она обрела в 1850–1852 гг., когда Г. Гельмгольц (1821–1894) определил скорость движения животного электричества по нерву. Этот результат был неосторожно экстраполирован на ЦНС. Функцию биологического субстрата нервной деятельности свели, таким образом, к проведению электрического сигнала. Такое толкование нервных процессов изначально хромало, поскольку не уживалось с клеточной теорией, но неловкость устранили допущением, что тонкие ветви отростков нервных клеток сливаются в сером веществе мозга, образуя синцитий (нейропиль) и тем обеспечивая целостность проводника.
Умозрительный нейросинцитий обернулся чередой мучительных компромиссов. Не раз случалось так, что найденный компромисс казался окончательным разрешением противоречий, тогда очередной спаситель парадигмы удостаивался Нобелевской премии: Гольджи (1906) — за непрерывные нейрофибриллы; Кахал (1906) — за клеммы-синапсы; Дейл (1936) — за перенос электрического импульса через щель; Экклс (1963) — за абсурдную, в сущности, передачу торможения возбуждением и за постулат диффузионных барьеров, обеспечивающих надежную адресацию электрического сигнала.
Диффузионные барьеры тоже долго не продержались. В начале 1990-х гг. под натиском данных об экстрасинаптической секреции и рецепции нейротрансмиттеров возникло представление об объемной передаче (volume transmission). При volume transmission, в отличие от стандартного синаптического механизма, вещества, ответственные за межнейронную коммуникацию, выходят за пределы синаптической щели и диффундируют в экстра-клеточном пространстве. К 2000 г. относится итоговый сборник, в статьях которого, согласно издательской аннотации, volume transmission рассматривается как «новая система коммуникации, комплементарная классической синаптической передаче» [3]. Эта комплементарность пока остается последним компромиссом рефлекторной доктрины.
В развитие экстрасинаптического направления исследований в нашем коллективе была разработана методика, позволяющая дискриминировать между synaptic и volume transmission (подвижный мультичувствительный биосенсор на основе изолированного нейрона) [4]. Эксперименты с биосенсором не подтвердили синаптической природы протестированных межнейронных взаимодействий, которые считались синаптическими [5, 6]. Если учесть, что до сих пор ни один случай синаптической передачи не был документирован дискриминирующим экспериментом, уместно задаться вопросом: а существуют ли синапсы вообще? Или же они идеализация, теоретический предел диапазона взаимодействий?
Наделяя биологический субстрат нервных процессов пассивной проводящей функцией, парадигма «стимул — ответ» рассматривала в качестве отправной точки сигнала сенсорный конец дуги — и тем вступала в противоречие с исторически более ранним пониманием рефлекса Р. Декартом (1596–1650). Декарт, пусть умозрительно, считал двигательные команды эндогенным продуктом мозга. Сенсорика, согласно Декарту, лишь высвобождает этот спонтанно образующийся продукт из мозга и направляет его к нужному эффектору. Первыми в современной науке правоту такого взгляда признали зоологи-этологи. Окончательным опровержением идеи отраженного сигнала стала проверка заключений этологов методами клеточной нейрофизиологии (нейроэтология).
Наиболее продвинутыми оказались нейроэтологические исследования, посвященные управлению моторными ритмами. Предположение, что фазировка моторного цикла определяется не цепочками рефлексов, а устройством центра, высказывалось еще в 1910-х гг., но прямые и неопровержимые свидетельства были получены только через 50 лет. Возникнув в 1960-х гг., общая физиология центральных генераторов упорядоченной активности (central pattern generators, CPGs) неоднократно уточнялась и пересматривалась. На смену первоначальному «wiring» (синаптически организованная сеть жестко связанных между собой нейронов, каждый из которых обладает набором фиксированных свойств) последовательно приходили представления о модулируемых, перестраиваемых и транзиторных нейронных сетях.
В наших исследованиях последних лет упомянутые выше биосенсоры (изолированные нейроны!), будучи помещенными по соседству с CPG, зачастую вели себя так, как если бы они входили в состав паттерн-генерирующей синаптической сети. Таким образом, мы приходим к такому пониманию организации нейронных ансамблей, где главные, ключевые слова — гетерохимизм (ассортимент нейрональных фенотипов) и беспроводная коммуникация (адресация сигнала специфичностью нейроактивных молекул). Ранняя версия бессинаптической гипотезы была мною сформулирована еще в 1985 г. [7], современное состояние проблемы рассмотрено в работе [8]. Старой парадигме оппонируют и другие существенные понятия, в частности уже упоминавшаяся спонтанность (эндогенная природа активности нервных клеток и их сообществ), а также контекст-зависимость. Говоря о последней, мы имеем в виду хорошо документированные феномены, когда поведенческим контекстом определяются как свойства индивидуальных нейронов, так и форма самоорганизации нейронов в дееспособный ансамбль. Мы исповедуем рабочую гипотезу, согласно которой интегратором поведенческого контекста служит динамически меняющийся состав локальной межклеточной среды [8]. Включая в себя, помимо иных нейроактивных факторов, сигнальные молекулы проекционных входов, межклетник обеспечивает адаптивный характер поведения.
Назрели вопросы, на которые пока нет ответов. В частности, неясен механизм дискретизации континуума, конкретно — механизм, посредством которого континуум нейроактивных составляющих межклетника обеспечивает ансамблю нейронов возможность выбора из ограниченного репертуара устойчивых выходных паттернов (например, выбор между локомоторными аллюрами).
Представляется правомерным связывать становление хемоцентрической парадигмы с именем Х. С. Коштоянца (1900–1961). Согласно его видению нервных процессов («энзимо-химическая гипотеза»), последние унаследованы мозгом от донервных систем химического управления, представленных у ранних зародышей и у безнервных зрелых организмов. Так называемые химические передатчики нервного возбуждения, утверждал Коштоянц, беря это понятие в кавычки, обеспечивают не сцепление между электрогенезами, а сопряжение между метаболизмами контактирующих клеток [9].
Науковеды утверждают, что завершение научной революции подразумевает широкое принятие новой парадигмы профессиональным сообществом. Эту «субъективную» стадию процесса нашему сообществу еще предстоит пройти. Но объективно революция в нейробиологии уже прошла, старые электроцентрические догмы опровергнуты, исследования в области нейронаук приобрели отчетливо химический характер. Обозначились актуальные задачи, не последней из них стало бы радикальное обновление понятийного аппарата.
Литература
[1] URL: http://badis.narod.ru/home/nauka/nervsys/nervsys.html (дата обращения: апрель 2011).
[2] URL: http://www.sfn.org/index.aspx?pagename=core_concepts (дата обращения: апрель 2011).
[3] Volume Transmission Revisited. Elsevier. Progress in Brain Research / Ed. by L. F. Agnati, K. Fuxe, C. Nicholson, E. Sykova. 2000. Vol. 125.
[4] Чистопольский И. А., Сахаров Д. А. Изолированный нейрон как биосенсор, реагирующий на высвобождение нейроактивных веществ // Рос. физиол. журн. 2007. Т. 93. С. 1210–1213.
[5] Чистопольский И. А., Сахаров Д. А. Мониторинг volume transmission мультирецепторным биосенсором // Актуальные вопросы нейробиологии, нейроинформатики и когнитивных исследований. М.: НИЯУ МИФИ, 2010. С. 91–100.
[6] Dyakonova T. L., Dyakonova V. E. Coordination of rhythm-generating units via NO and extrasynaptic neurotransmitter release. J. Comp. Physiol. A. 2000. Vol. 196. P. 529–541.
[7] Сахаров Д. А. Синаптическая и бессинаптическая модели нейронной системы // Простые нервные системы. Ч. 2. Казань, 1985. С. 78–80.
[8] Сахаров Д. А. Механизмы внесения упорядоченности в выходную активность нейронных ансамблей // Актуальные вопросы нейробиологии, нейроинформатики и когнитивных исследований. М.: НИЯУ МИФИ, 2010. С. 7–28.
[9] Коштоянц Х. С. Белковые тела, обмен веществ и нервная регуляция. М.: Изд-во АН СССР, 1951.
2015
Мозг не коннектом
Начиная с 1960-х гг. клеточный анализ поведения стал продвинутой областью нейробиологии, и сегодня механизмы, лежащие в основе поведенческих актов, широко исследуются как на уровне индивидуальных нейронов (часто идентифицированных, иногда изолированных), так и на ближайшем надклеточном уровне (паттерн-генерирующие нейронные ансамбли). Экспериментальная психология давно стремится выйти на сравнимые уровни анализа. Новые методы, прежде всего фМРТ и МЭГ, обеспечили психологов знаниями о локализации мозговых структур, вовлеченных в некоторые психические процессы (neural correlates of mental events, «новая френология»). Однако на уровне neuronal correlates успехи пока скромны.
Перспективным в этом плане представляется развитие подходов, которые придают значение химическому многообразию нервных клеток, участвующих в формировании гетерогенных нейронных популяций и нейроактивной межклеточной среды. Альтернативой выступает направление, которое связывает реальные нервные и психические процессы с идеализированным представлением об их субстрате (предельно редуцированные нейрон и синапс, безликие синаптические веса, однородные нейронные сети и т. п.). Это направление акцентировано амбициозной «когнитивной революцией» и ныне переживает ренессанс.
А была ли революция? Научная революция — дело долгое и мучительное. Согласно общепризнанной теории смены парадигм, разработанной Т. Куном [3], к признанию новой парадигмы профессиональное сообщество склоняется медленно и неохотно. Накопление аномалий в старой парадигме сопровождается чередой половинчатых, компромиссных решений, отодвигающих неизбежное признание. Не мной первым замечено, что события, имевшие место 11 сентября 1956 г., на второй день некоего симпозиума в МТИ, охарактеризованные участниками как когнитивная революция или как ее начало [11], не обладают ни одним из признаков научной революции.
Если не революция, то — что? Революционеры не скрывают, что ими двигало недовольство бихевиоризмом. Это была региональная, чисто американская коллизия — только в США бихевиоризм мешал развитию психологии. Подлинной революцией в мировой науке о мозге стало бы широкое признание химической парадигмы и окончательный отказ от изрядно потрепанной электрической парадигмы [4, 5], которая доминирует с незапамятных времен [8]. В этом контексте статус «когнитивной революции» прост: она — очередной компромисс, продлевающий агонию «проволочного мозга». Именно поэтому формула когнитивизма «мозг как компьютер» столь похожа на давно забытую формулу «мозг как телефонная станция»: в обеих формулах отражены преходящие достижения инженерной мысли и проигнорирована биология.
Элементная база. Телефонная станция, современный компьютер и другие рукотворные устройства, в которых усматривали сходство с мозгом, едины в том, что они имеют качественно однородную элементную базу, обеспечивающую бесперебойность электрических процессов. Но элементная база живого мозга разнородна. Это фундаментальное отличие должно мотивировать каждого, кто стремится понять природу ресурсного потенциала, демонстрируемого мозгом человека.
Мне пишет друг, выдающийся математик: «Как мозг Каспарова решает задачу эффективной игры в шахматы, играя на уровне хорошего компьютера? Вопрос этот потому меня мучает, что алгоритмы выбора хорошего хода нам давно известны, ресурсы, используемые этим компьютером, чтобы играть в реальном времени, нам тоже хорошо известны: электронный противник Каспарова Deep Blue мог анализировать 2–3 миллиона шахматных позиций в секунду. То есть компьютер сочетает неправдоподобную организацию параллельных вычислительных процессов с недостижимой скоростью выполнения каждого из них. Даже если постулировать, что мозг Каспарова на полную катушку использует синаптические связи между нейронами, его ресурсы и ресурсы компьютера разделены пропастью, а если добавить твою химию, то всё становится полной загадкой».
Не в химии ли и кроется разгадка?
Гетерохимизм — не излишество. Приведу пример из нашего лабораторного опыта. Некая нервная клетка деполяризуется нейротрансмиттером А и гиперполяризуется нейротрансмиттером Б, но действие смеси А и Б не соответствует сумме эффектов А и Б, оно неожиданно новое — смесь вызывает у клетки пачечную активность [2]. Возникает качественная надбавка к тому, что может А и может Б, — надбавленное свойство («emergent property» английской литературы).
Мозг — это арена постоянных взаимодействий между эндогенно активными, химически разнородными секреторными клетками (биологическими нейронами). Они соединяются в ансамбли для принятия совместных решений, обеспечивающих бесперебойное функционирование организма. В пределах ансамбля продукты нейронной секреции действуют контактно («синапсы») и дистантно, а также фазически («синаптическая передача») и тонически (в составе трансмиттерного «бульона» межклеточной среды). Электричество, как правило, выполняет вспомогательную функцию, сопрягая спайковым разрядом поляризацию рецепторного участка вытянутой нервной клетки с секрецией на ее отдаленном конце. Выходной паттерн ансамбля эмерджентен по отношению к активности индивидуальных нейронов: здесь тоже надбавка, тоже новое качество. Логично предположить, что феномен надбавленности (эмерджентности) возникает при каждом переходе от нижних уровней системной иерархии к высшим. Если так, то Каспаров играл на равных с компьютером благодаря тому, что ресурс мозга был счастливо преумножен системными надбавками.
Метафорика мозга. Компьютерная метафора началась и закончилась коннектомом, на который выделялись большие деньги и возлагались большие надежды. Но коннектомика разочаровала даже оптимистов, в лучшем случае она проясняет картину межцентральных проекций, но объяснить механизмы на уровне нейрона и межнейронных взаимодействий ей не дано. Пример: нервная система Caenorhabditis elegans содержит всего 302 нейрона, но даже полное описание всех 7000 контактов в коннектоме этого червя не обернулось пониманием механизмов управления, которые, как выяснилось, существенно базируются beyond the connectome [7]. То же подтверждается на более сложных нейробиологических моделях, вследствие чего «Beyond the Connectome» становится популярным слоганом [10].
Предлагаю альтернативную метафору мозга — транскриптом. В приложении к отдельной клетке это понятие означает совокупность транскриптов всех генов, экспрессирующихся в ней в определенные моменты функционирования, то есть контекст-зависимо. Транскриптом определяет и связи клетки (куда тянуть отростки), и ее химизм (экспрессия генов, отвечающих за нейротрансмиттеры и за рецепторы к сигнальным молекулам). Короче, он дает наиболее полное описание фенотипических свойств нейрона в конкретный момент времени. Для нас существенно, что у каждого нейрона свой транскриптом, и это красиво показано на гетерохимической нейронной популяции мозга аплизии [11]. Метафора утверждает приоритет химии над электричеством и привлекает внимание к таким свойствам субстрата, которые долго считались несущественными.
Иногда в качестве метафоры мозга я называл сердце [6]. Достоинства сердечной метафоры — эндогенная генерация активности и адаптивность. Когда сравниваешь влияние эмоций на сердцебиения с тем, как ментальная сфера контролирует саккадические движения глаз, поражает сходство фундаментальных механизмов. Но у сердечной метафоры есть важный недостаток — в сердце невнятно выражена гетерогенность клеточного субстрата, столь важная для понимания мозга. Сердечная метафора может найти применение в учебном процессе, а транскриптомная — при планировании исследовательских задач.
Нейроэтология — территория опережающего развития в науке о мозге. Несводимость реальных нервных клеток к формальному нейрону, а реальных гетеро-химических ансамблей — к искусственным нейронным сетям делает необходимой реабилитацию биологических подходов. В этом плане привлекателен опыт нейроэтологии. В частности, обсуждается, хотя и не очень бурно, как приложить знания, полученные при изучении центральных генераторов моторного паттерна, к анализу психических явлений [9, 6]. Нейроэтология вообще существенно продвинута в сравнении с другими дисциплинами нейробиологического цикла, где еще живуча рефлекторная доктрина, которую экспериментально опровергли именно нейроэтологи [13]. Нейроэтология видит мозг не реактивным (стимул — обработка входной информации — выходная активность), а активным (эндогенные генераторы, модулируемые входами). Оправдались нейроэтологические подходы к решению некоторых прикладных задач — таких, как реабилитация центральных генераторов локомоции при травме спинного мозга. Назову несколько фундаментальных задач. Как формализовать нейроактивный межклеточный «бульон», состав которого влияет на принятие решения о выборе моторной (и ментальной?) программы? Как реализуются в психических процессах древнейшие донервные механизмы регуляции, консервированные и диверсифицированные эволюцией [1]? Как свойства индивидуальных нейронов реализуются в механизме самоорганизации и реорганизации паттерн-генерирующих нейронных ансамблей? Решение задач такого рода несовместимо с редукционистскими представлениями о субстрате мозговых процессов.
Выражаю признательность Д. Д. Воронцову, В. Е. Дьяконовой, Т. А. Коршуновой, Ю. И. Манину и анонимному рецензенту, чьи советы я учел в финальной версии этого текста.
Литература
[1] Дьяконова В. Е., Крушинский А. Л., Щербакова Т.Д. Эволюционные и нейрохимические предпосылки влияния двигательной активности на когнитивные функции // Когнитивная наука в Москве: новые исследования. М.: Буки-Веди, 2013. С. 113–117.
[2] Дьякoнoвa T. Л. Heйpoxимичecкиe мexaнизмы peгyляции пaчeчнoй aктивнocти в изoлиpoвaнныx эндoгeнныx ocциллятopax yлитки: poль мoнoaминoв и oпиoидныx пeптидoв // Heйpoфизиoлoгия. 1991. Т. 23. № 4. С. 472–480.
[3] Кун Т. Структура научных революций. М., 1975.
[4] Сахаров Д. А. Биология мозга накануне смены парадигм // Когнитивная наука в Москве: новые исследования. М.: Буки-Веди, 2011. С. 220–224.
[5] Сахаров Д. А. Биологический субстрат генерации поведенческих актов // Журн. общ. биол. 2012. Т. 73. № 5. С. 334–348.
[6] Сахаров Д. А. “Cognitive pattern generators”: от идеи к исследованию. Лекция на 6 Международной конференции по когнитивной науке (2014). URL: http://www.youtube.com/watch?v=YJyJ4jUCzy4.
[7] Bargmann C. I. Beyond the connectome: How neuromodulators shape neural circuits. Bio-essays. 2012. Vol. 34. P. 458–465.
[8] Clower W. T. The transition from animal spirits to animal electricity: a neuroscience paradigm shift // J. Hist. Neurosci. 1998. Vol. 7. No. 3. P. 201–218.
[9] Graybiel A. M. The basal ganglia and cognitive pattern generators // Schizophr. Bull. 1997. Vol. 23. No. 3. P. 459–469.
[10] Kopell N. J., Gritton H. J., Whittington M. A., Kramer M. A. Beyond the connectome: the dynome. Neuron. 2014. Vol. 83. No. 6. P. 1319–1328.
[11] Miller G. Cognitive revolution: a historical perspective // Trends in Cognitive Sciences. 2003. Vol. 7. No. 3. P. 141–144.
[12] Moroz L. L., Edwards J. R., Puthanveettil S. V., Kohn A. B., Ha T., Heyland A., Knudsen B., Sahni A., Yu F., Liu L., Jezzini S., Lovell P., Iannucculli W., Chen M., Nguyen T., Sheng H., Shaw R., Kalachikov S., Panchin Y. V., Farmerie W., Russo J. J., Ju J., Kandel E. R. Neuronal Transcriptome of Aplysia: Neuronal Compartments and Circuitry // Cell. 2006. Vol. 127. No. 7. P. 1453–1467.
[13] Mulloney B., Smarandache C. Fifty years of CPGs: two neuroethological papers that shaped the course of neuroscience. Front. Behav. Neurosci. 2010. Vol. 4. No. 45. P. 1–8.
2016
Мультитрансмиттерность доступна моделированию
Среди многих интересных и концептуальных сообщений на седьмой конференции по когнитивной науке хочется отметить доклад, который, с моей точки зрения, может стать началом для действительно нового и, главное, адекватного с биологической точки зрения подхода к математическому моделированию нервной системы.
На протяжении многих лет основной парадигмой в моделировании мыслительных и поведенческих процессов является коннекционизм — подход, в котором модель представляет собой сложную сеть из связанных между собой относительно простых и одинаковых элементов. Наиболее распространенная форма коннекционизма — искусственные нейронные сети, в которые объединены формальные нейроны. Модель формального нейрона и нейронной сети была предложена У. Маккалоком и У. Питтсом еще в 1943 г. [8]. В то время многие важные свойства нейронов не были открыты. Математически, формальный нейрон — это пороговый элемент с единственным выходом, функция активации которого зависит от линейной комбинации всех входных сигналов. Нейронные сети успешно применяются в распознавании образов, классификации, кластеризации, прогнозировании, решении ряда вычислительных и оптимизационных задач. Появившиеся в последнее десятилетие «сложные сетевые модели» были успешно применены для описания связей во многих биологических и социальных системах, включая сети мозга, где получили название «структурная и функциональная коннектомика» [6, 7].
Однако искусственные нейронные сети и структурная коннектомика всё еще имеют очень мало общего с процессами, происходящими в живых нервных системах. Эти модели основываются на идее «проволочного мозга», в котором он представляется электрической сетью с жестко заданной топологией, которая образуется проводами, соединяющими одинаковые «пассивные» нейроны. Многие важные свойства, присущие живым нейронным сетям, в таких терминах описать невозможно. Современные исследования свидетельствуют о том, что (1) нейроны не одинаковы — они являются трансмиттер-специфическими; (2) большинство нейронов способны генерировать собственную электрическую активность, а не только в ответ на возбуждающий внешний сигнал; (3) выброс трансмиттеров происходит в общее межклеточное пространство, а не только в синаптическую щель; (4) перестройка топологии сетей и изменение режимов активности нейронов происходят ad hoc — под действием разных нейротрансмиттеров [1, 4, 5].
Л. Жилякова (ИПУ РАН) предложила математическую модель, которая развивает концептуальную модель гетерохимического генератора, предложенную еще тридцать лет назад Д. А. Сахаровым [3]. Модель учитывает принципиальные для функционирования реальной системы свойства биологических нейронов. Ее формальный нейрон обладает не только электрическим зарядом, но и химическими входами (рецепторами к разным нейротрансмиттерам) и химическим выходом (секретируемый нейротрансмиттер). Нейроны в этой модели «разноцветны», отличаются по входам и выходам, т. е. секретируют разные нейротрансмиттеры и по-разному реагируют на разные химические сигналы. Кроме того, они «не пассивны», обладают собственной, а не только вызванной активностью. Сеть из таких нейронов названа гетерогенной нейронной сетью. При этом термин «сеть» не означает наличия лишь электрических связей — любая химическая связь в ней может быть отражена теми же математическими средствами. Каждый значимый в этой сети трансмиттер может выделить свою подсеть. Переключение между сетями производится с учетом пороговых характеристик. Модель, обладающая такими свойствами, порождает сети с топологией, способной динамически изменяться при изменении концентраций тех или иных трансмиттеров в среде.
Уже сформулирована модель для простого моторного генератора (3 нейрона, 3 фазы ритма, 2 внутренних и 2 внешних нейротрансмиттера, способность к перестроению). Эта модель соответствует реальным биологическим характеристикам известных центральных генераторов паттерна (Central Pattern Generators). В частности, появление «эндогенной активности» нейронов автоматически привело к доминированию тормозных (как в биологических генераторах), а не возбуждающих (как в прежних сетевых моделях) связей. Трансмиттер-специфические перестройки сходны с наблюдаемыми в реальности благодаря наличию межклеточной среды и разноцветного нейромодуляторного фона. И наконец, жесткие синаптические связи оказались не необходимыми для работы модели, такой генератор «связан» химически изначально, что соответствует реальному онтогенезу нервной системы, в которой нейротрансмиттерная специфичность задается до установления синаптических связей. Помимо перечисленных преимуществ, модель дала ответ на частный нейробиологический вопрос: как трехфазный генератор может работать не на трех, а на двух нейротрансмиттерах?
Основная работа — еще впереди. На сегодняшний день важно то, что шаг в этом необходимом и правильном направлении наконец сделан. Нейробиологи и медики могут надеяться на биологически адекватное математическое моделирование реальных нейронных взаимодействий. А поскольку уже есть первые попытки создания физических аналогов хемочувствующих и хемо-секретирующих нейронов для протезирования нервной системы, появляется вероятность использования гетерогенной нейронной сети не только в фундаментальной, но и в прикладной науке.
Литература
[1] Дьяконова В. Е. Нейротрансмиттерные механизмы контекст-зависимого поведения // Журн. высш. нервн. деят. 2012. Т. 62. № 6. С. 1–17.
[2] Жилякова Л. Ю. Сетевая модель распространения нескольких видов активности в среде сложных агентов и ее приложения // Онтология проектирования. 2015. Т. 5. № 3 (17). С. 278–296.
[3] Сахаров Д. А. Синаптическая и бессинаптическая модели нейронной системы // Простые нервные системы. Ч. 2. Казань: КГУ, 1985.С. 78–80.
[4] Сахаров Д. А. Биологический субстрат генерации поведенческих актов // Журн. общ. биол. 2012. Т. 73. № 5. С. 334–348.
[5] Bargmann C. I. Beyond the connectome: how neuromodulators shape neural circuits // Bio-essays. 2012. No. 34. P. 458–465.
[6] Baronchelli A., Ferrer-i-Cancho R., Pastor-Satorras R., Chater N., Christiansen M. H. Networks in Cognitive Science // Trends in Cognitive Sciences. 2013. Vol. 17. No. 7.
[7] Bullmore E., Sporns O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems // Nature Reviews Neuroscience. 2009. Vol. 10. P. 186–198.
[8] McCulloch W. S., Pitts W. A logical calculus of the ideas immanent in nervous activity. Bull. Math. Biophys. 1943. Vol. 5. P. 115–133. (Рус. пер.: Маккаллок У. С., Питтс У. Логическое исчисление идей, относящихся к нервной активности // Автоматы / Под ред. К. Э. Шеннона и Дж. Маккарти. М.: ИЛ, 1956. С. 362–384.)
2017
Феномен ниши
Казалось бы, биология развития не имеет отношения к проблемам когнитивистики. Тем не менее в качестве завязки этого сообщения хотим привлечь внимание участников конференции к механизму клеточной дифференцировки. Находясь в точке бифуркации, стволовая клетка сама делает выбор между доступными ей путями специализации, например решает, стать ли ей нейроном или клеткой глии. Главную роль в механизме принятия решения играет микроокружение стволовой клетки — ее ниша. Это она направляет клетку по пути наименьшего сопротивления к одному из устойчивых состояний. Для тех, кто занимается стволовыми клетками, ниша не новость (см. обзоры [11], [10] ). Один из специалистов определяет нишу так: она — «a basic unit of tissue physiology, integrating signals that mediate the balanced response of stem cells to the needs of organisms» [14]. При небольшом усилии воображения мы обнаружим, что такое определение идеально приложимо к среде, омывающей паттерн-генерирующий нейронный ансамбль.
В этом нет ничего неожиданного. Ансамбли, собираемые из живых нервных клеток, имеют больше общего как раз со стволовыми клетками, чем с формальными или искусственными нейронами. Потому вполне естественно, что выбором из доступного ансамблю репертуара стабильных конфигураций управляет ниша. Наглядный пример — выбор локомоторного аллюра. В нашем коллективе было показано, что у морского ангела выбор из репертуара аллюров определяется балансом дофамина и серотонина в среде, омывающей генератор локомоции [6, 9]. Накопилось немало результатов, свидетельствующих о том, что и у других модельных объектов нейроэтологии нейротрансмиттерный состав среды, будучи транслятором поведенческого контекста, управляет выбором между альтернативными моторными программами (см. обзоры [13, 3] ).
Можно ли извлечь из знаний о нише выводы, значимые для понимания ментальных актов? Согласно правдоподобной гипотезе Энн Грейбил [7], «генераторы когнитивных паттернов» подобны тем нейронным ансамблям, какими продуцируются локомоторные и иные моторные акты, — хорошо изученным central pattern generators (CPGs) [5, 2].
Обратим внимание на то, что в обоих рассмотренных случаях (стволовая клетка и локомоторный генератор) ниша не формирует выходного продукта, она лишь выбирает его из предсуществующего ассортимента. Это небольшое «лишь» является вызовом той науке о мозге, которая привыкла связывать формирование выходного продукта с преобразованием входного сигнала.
Ассортимент, естественно, меняется во времени. Стволовая клетка слегка продвинулась в развитии, и у нее возник новый ассортимент возможностей. Головастик превращается в лягушку, студент учит китайский язык — меняются наборы паттернов. Существенно понимать, что ниша выбирает из продуктов, вырабатываемых эндогенно, согласно правилам, которые внутренне присущи биологическому объекту. Нейроэтологам хорошо известно, что нервный субстрат, который отключен от сенсорных входов (например, изолированный фрагмент мозга), способен формировать полноценный выходной продукт — хотя бы тот же локомоторный ритм. Как достигается адаптивность эндогенных выходных программ? Как появляются новые программы?
Ответ на первый вопрос в общей форме понятен, но нуждается в нейрофизиологической расшифровке: трансмиттеры сенсорных входов (синаптические и несинаптические) входят в состав ниши и учитываются при выборе. Благодаря этому выбор приобретает адаптивный характер — отвечает «to the needs of organism». Это адаптация на грубом уровне — alternative choice selection. Возможна и тонкая регуляция выбранного аллюра (чаще — реже, сильнее — слабее), здесь работают другие, более знакомые механизмы зависимости от афферентации.
Сложнее представить, как на основе управляемого нишей ограниченного репертуара локальных мультитрансмиттерных ансамблей могут формироваться более сложные решения. Мы предполагаем, что в этом случае из тех же конструктивных элементов собираются новые ансамбли и ансамбли ансамблей, генерирующие новые эндогенные программы.
Чтобы теоретически проверить такую возможность, мы планируем использовать уже частично разработанную новую математическую модель [4, 1], способную порождать и объяснять эффекты, происходящие в биологических генераторах. Модель имитирует качественные (грубый уровень) и количественные (тонкий уровень) изменения спонтанно генерируемого ритма, которые происходят при изменении стационарного состава мультитрансмиттерного окружения (ниши). Кроме того, при изменении ниши в модели реализуется возможность сборки новых ансамблей или генерации новых ритмов существующими ансамблями. Эти структурные и функциональные модификации ограничены лишь индивидуальными свойствами нейронов, образующих новые связи и новые ритмы. То есть репертуар возможных ритмов для некоторого множества нейронов не произволен, но при этом достаточно широк. Таким образом, в модели реализуется не только способность к адаптации, но и способность к обучению.
Предложенная модель сильно отличается как от искусcтвенных нейронных сетей, состоящих из формальных нейронов Маккаллока — Питтса [12], так и от моделей взаимодействия биологических нейронов, строящихся в виде систем дифференциальных уравнений [8, 15]. Наша модель для описания ритмической активности ансамбля является дискретной — это делает ее гораздо более интерпретируемой, чем непрерывные модели, и гораздо менее вычислительно сложной, а значит, легко масштабируемой. С другой стороны, нейроны в модели намного сложнее, а их взаимодействия разнообразнее, чем в стандартных искусственных нейронных сетях. Они имеют два важных отличия: (i) трансмиттер-специфичность и (ii) наличие того или иного типа эндогенной активности. На каждом такте дискретного времени нейроны взаимодействуют, выбрасывая трансмиттеры в общее внеклеточное пространство (ВКП) и затем принимая их из ВКП. Каждый нейрон имеет полный доступ к ВКП и реагирует на все трансмиттеры, рецепторы к которым у него есть. Суммарное воздействие, пришедшее на рецепторы, наряду с эндогенной составляющей, определяет активность нейрона на данном такте. Добавляя в состав ВКП те или иные трансмиттеры и изменяя их пропорции, можно моделировать механизмы адаптивности эндогенных актов на обоих описанных выше уровнях — грубом и тонком (создание новых ритмов и изменение параметров существующих), а также механизмы обучения (сборка новых устойчивых ансамблей).
Мы предполагаем, что результаты, полученные на относительно простых мультитрансмиттерных генераторах моторного поведения, можно будет экстраполировать на механизмы выбора в более сложных системах — таких, как сети из ансамблей нейронов, в которых общий сетевой выход будет зависеть от выборов отдельных ансамблей.
Литература
[1] Базенков Н. И., Воронцов Д.Д., Дьяконова В. Е., Жилякова Л. Ю., Захаров И. С., Кузнецов О. П., Куливец С. Г., Сахаров Д. А. Дискретное моделирование межнейронных взаимодействий в мультитрансмиттерных сетях // Искусственный интеллект и принятие решений. 2017. Т. 2. С. 55–73.
[2] Балабан П. М., Воронцов Д.Д., Дьяконова В. Е., Дьяконова Т. Л., Захаров И. С., Коршунова Т. А., Орлов O. Ю., Павлова Г. А., Панчин Ю. В., Сахаров Д. А., Фаликман М. В. Центральные генераторы паттерна (CPGs) // Журн. высш. нерв. деят. 2013. Т. 63. С. 520 — 541.
[3] Дьяконова В. Е. Нейротрансмиттерные механизмы контекст-зависимого поведения // Журн. высш. нерв. деят. 2012. Т. 62. C. 1–17.
[4] Жилякова Л. Ю., Кузнецов О. П. Принципы дискретного моделирования гетерохимических механизмов в нервных системах // XVIII Международная научно-техническая конференция «Нейроинформатика-2016»: Сборник научных трудов. НИЯУ МИФИ. М., 2016. Ч. 3. С. 82–90.
[5] Сахаров Д. А. Биологический субстрат генерации поведенческих актов // Журн. общ. биол. 2012. Т. 73. С. 334–348.
[6] Сахаров Д. А., Каботянский Е. А. Интеграция поведения крылоногого моллюска дофамином и серотонином // Журн. общ. биол. 1986. Т. 47. С. 234–244.
[7] Graybiel A. M. The basal ganglia and cognitive pattern generators // Schizophr. Bull. 1997. Vol. 23. P. 459–469.
[8] Hodgkin A. L., Huxley A. F. A quantitative description of membrane current and its applications to conduction and excitation in nerve // J. Physiol. (Lond.). 1952. Vol. 116. P. 500–544.
[9] Korshunova N. A., Zakharov I. S. Swimming in the pteropod mollusc is determined by the dopamine-serotonin balance // XI East European Conference of the International Society for Invertebrate Neurobiology «Simpler Nervous Systems». Zvenigorod, 2016. Abstracts. P. 48.
[10] Lawal R. A., Calvi L. M. The niche as a target for hematopoietic manipulation and regeneration // Tissue Engineering. Part B, Reviews. 2011. Vol. 17. P. 415–422.
[11] Li Linheng; Xie Ting. Stem cell niche: structure and function // Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2005. Vol. 21. P. 605–631.
[12] McCulloch W. S., Pitts W. A logical calculus of the ideas immanent in nervous activity // The Bulletin of Mathematical Biophysics. 1943. Vol. 5. P. 115–133. (Русский перевод: Мак-Каллок У. С., Питтс В. Логическое исчисление идей, относящихся к нервной активности // Автоматы: СПб. — М., 1956. С. 363–384.)
[13] Palmer C. R., Kristan W. B. Contextual modulation of behavioral choice // Current Opinion in Neurobiology. 2011. Vol. 21. P. 520–526.
[14] Scadden D. T. The stem-cell niche as an entity of action // Nature. 2006. Vol. 441. No. 7097. P. 1075–1079.
[15] Vavoulis D., Straub V., Kemenes I., Kemenes G., Feng J., Benjamin P. Dynamic control of a central pattern generator circuit: a computational model of the snail feeding network // European Journal of Neuroscience. 2007. Vol. 25. P. 2805–2818.
2018
Нейрон прогнозирует будущее
Известно, что прошлый опыт, особенно необычный или стрессирующий, запоминается организмом и влияет на прогнозирование будущих событий. Память о таком опыте может сохраняться в течение длительного времени и проявляться в измененном внутреннем состоянии и поведенческом выборе. Этот хорошо известный психологам и физиологам человека факт получает подтверждение в исследованиях на животных. Недавно было показано, что даже сравнительно простой беспозвоночный организм, такой как моллюск, опирается на «воспоминания о прошлом опыте» при принятии решений [1, 2]. Так, улитки, которые испытали длительный период лишения пищи, в течение многих дней после прекращения голода демонстрировали аппетит на сахарозу, за которую их наказывали электрическим ударом, и этим существенно отличались от контрольных животных. Напрашивалось предположение, что длительное отсутствие еды организм улитки запомнил, «скорректировал модель внешней среды» и адаптировал под нее свое поведение. Далеко не всегда учет прошлых событий приводит к правильному прогнозу (как и в описанной выше экспериментальной модели). Понять, в какой момент можно считать, что «прошлое не вернется», и исключить его из возможных сценариев развития событий — непростая и одновременно очень важная задача для организмов самого разного уровня организации.
Удивительно мало известно о том, как прошлый опыт и текущая ситуация взаимодействуют на клеточном уровне. В настоящее время господствует представление о ключевой роли «синаптических весов» и переконфигурации нейронных сетей в механизмах разного рода памяти. Однако в последние годы появились работы, оспаривающие это представление экспериментально [3, 4, 5, 6] и теоретически [7, 8, 9]. Аргументируется существование механизмов памяти на уровне отдельного нейрона. В сложной системе нейронов млекопитающих довольно трудно показать памятный след в пределах одной клетки и определить его зависимость от влияния ансамбля. Возможное участие всех видов несинаптических событий, в том числе экстрасинаптического нейромодулирующего воздействия, в механизмах хранения и модификации памяти не было выяснено в сложных системах.
Нервная система моллюсков дает уникальную возможность исследовать взаимодействия между одной клеткой и ансамблем нейронов. Идентифицированные нейроны можно изолировать из системы при непрекращающейся регистрации их активности [10, 11]. Кроме того, их можно использовать в качестве подвижных биосенсоров для мониторинга экстрасинаптического высвобождениия нейромодуляторов из определенных частей нервной системы [12]. Ранее мы показали, что вынужденная мышечная локомоция в низкой воде приводит к долгосрочным изменениям поведения и активности клеток у прудовика [13]. Эту простую модель памяти предыдущего опыта мы использовали для выяснения возможных механизмов хранения и стирания опыта на клеточном уровне. Полученные результаты показывают, что в исследуемой модели прошлый опыт может храниться в измененных свойствах электровозбудимой мембраны нейрона, в то время как текущая ситуация (контекст) контролирует проявление индивидуальной памяти нейрона посредством изменений в его нейрохимическом микроокружении.
Литература
[1] Mita K., Okuta A., Okada R., Hatakeyama D., Otsuka E., Yamagishi M., Morikawa M., Naganuma Y., Fujito Y., Dyakonova V., Lukowiak K., Ito E. What are the elements of motivation for acquisition of conditioned taste aversion? // Neurobiol. Learn. Mem. 2014. Vol. 107. P. 1–12.
[2] Ito E., Yamagishi M., Hatakeyama D., Watanabe T., Fujito Y., Dyakonova V., Lukowiak K. Memory block: a consequence of conflict resolution // J. Exp. Biol. 2015. Vol. 218. P. 1699 — 1704.
[3] Nikitin E. S., Vavoulis D. V., Kemenes I., Marra V., Pirger Z., Michel M., Feng J., O’Shea M., Benjamin P. R., Kemenes G. Persistent sodium current is a nonsynaptic substrate for long-term associative memory // Curr. Biol. 2008. Vol. 18. P. 1221–1226.
[4] Johansson F., Jirenhed D. A., Rasmussen A., Zucca R., Hesslow G. Memory trace and timing mechanism localized to cerebellar Purkinje cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111(41). P. 14930–14934.
[5] Ryan T. J., Roy D. S., Pignatelli M., Arons A., Tonegawa S. Engram cells retain memory under retrograde amnesia // Science. 2015. Vol. 348 (6238). P. 1007–1013.
[6] Dyakonova V. E., Hernádi L., Ito E., Dyakonova T. L., Chistopolsky I. A., Zakharov I. S., Sakharov D. A. The activity of isolated neurons and the modulatory state of an isolated nervous system represent a recent behavioural state // J. Exp. Biol. 2015. Vol. 218. P. 1151–1158.
[7] Sandler U., Tsitolovsky L. Neural Cell Behavior and Fuzzy Logic. Springer, 2008.
[8] Johansson F., Hesslow G. Theoretical considerations for understanding a Purkinje cell timing mechanism // Commun. Integr. Biol. 2014. Vol. 7. No. 6.
[9] Gallistel C. R., Balsam P. D. Time to rethink the neural mechanisms of learning and memory // Neurobiol. Learn. Mem. 2014. Vol. 108. P. 136–144.
[10] Dyakonova V. E., Chistopolsky I. A., Dyakonova T. L, Vorontsov D. D., Sakharov D. A. Direct and decarboxylation-dependent effects of neurotransmitter precursors on firing of isolated monoaminergic neurons // J. Comp. Physiol. A. 2009. Vol. 195. P. 515–527.
[11] Dyakonova T. L., Dyakonova V. E. Coordination of rhythm-generating units via NO and extrasynaptic neurotransmitter release // J. Comp. Physiol. A. Neuroethol. Sens. Neural. Behav. Physiol. 2010. Vol. 196. P. 529–541.
[12] Чистопольский И. А., Сахаров Д. А. Изолированный нейрон как биосенсор, реагирующий на высвобождение нейроактивных веществ // Рос. физиол. журн. 2007. Т. 93. С. 1210–1213.
[13] Korshunova T. A., Vorontsov D. D., Dyakonova V. E. Previous motor activity affects transition from uncertainty to decision-making in snails // J. Exp. Biol. Vol. 219. P. 3635–3641.
Оглавление
- От авторов
- Часть I. Cамодвижение идей
- Часть II. Аргументы
* * *
Приведённый ознакомительный фрагмент книги Пострефлекторная нейробиология поведения предоставлен нашим книжным партнёром — компанией ЛитРес.
Купить и скачать полную версию книги в форматах FB2, ePub, MOBI, TXT, HTML, RTF и других
