Как остановить старение и повернуть его вспять. Молекулярные механизмы старения и способы произвольного управления ими

Валерий Сафронович Еремеев

В книге автор формулирует и логически обосновывает совершенно новое представление о причинах и механизмах старения. Согласно этому представлению в организме непрерывно происходят генетически запрограммированные процессы, противодействующие старению, и генетически незапрограммированные, происходящие вне клеток и вызывающие старение. Человек может предлагаемыми автором действиями в любом возрасте затормозить старение, остановить его и повернуть вспять.

4. Гипотеза И. А. Аршавского о решающей роли закисления околоклеточной среды и клеток в старении организма млекопитающих и о решающей роли коллагена в закислении околоклеточной среды

На предшествующих страницах представлены данные, которые, по-видимому, можно считать фактами, имеющими существенное значение для формирования представлений о причинах и механизмах старения организма млекопитающих:

1. Отсутствие старения структур, входящих в состав «концертной» функциональной системы пианистов.

2. При одинаковых размерах и массе те виды млекопитающих, которые на протяжении жизни имеют существенно большую двигательную активность, живут значительно дольше.

3. Регулярные физические нагрузки на протяжении значительной части жизни различных видов млекопитающих существенно увеличивают продолжительность их жизни.

Эти факты позволяют утверждать, что физическая активность увеличивает продолжительность жизни млекопитающих. Диапазон этого увеличения, по-видимому, определяется характеристиками физической активности. При каких-то характеристиках продолжительность жизни может возрастать в несколько раз. По-видимому, наиболее точно определить характеристики физической активности, обеспечивающие максимальное увеличение продолжительности жизни человека, можно только исходя из знания механизмов старения млекопитающих. В этом случае появляются шансы ответить на такие вопросы, как:

1. Каков механизм противодействия физической активности старению?

2. От чего зависит интенсивность противодействия?

3. Какова предельная степень противодействия или сколь велики возможности двигательной активности по противодействию старению?

В какой-то степени ответы на эти вопросы дает И. А. Аршавский, исходя из своих представлений о механизмах старения организма млекопитающего. Эти представления близки представлениям, сформулированным ранее на основании собственных исследований А. А. Богомольцем и известным в настоящее время как соединительнотканная гипотеза старения. Согласно представлениям А. А. Богомольца, которые он развивал в 40-х годах XX столетия, старение организма начинается со старения соединительной ткани. Соединительная ткань заполняет, в частности, пространство между клетками организма и капиллярами крови и лимфы. Заполняющие это пространство элементы соединительной ткани образуют ВКМ. Через него из крови капилляров к клеткам проходят все необходимые клеткам вещества и кислород. В противоположном направлении из клеток в кровь и в лимфу проходят продукты обмена веществ клеток и вещества, синтезируемые клетками для выполнения функций за пределами этих клеток. Поэтому А. А. Богомолец характеризовал соединительную ткань как корень, обеспечивающий питание клеток организма и выделение продуктов обмена.

И. А. Аршавский исходно исключает происходящие в клетке процессы как первопричину старения клеток и организма в целом. При этом он исходит из данных о присущем клетке и закрепленном на генетическом уровне свойстве клетки к самообновлению. Соответственно, первопричина старения клетки оказывается не внутри, а вне ее, в окружающей клетку околоклеточной среде, являющейся компонентом соединительной ткани. Чтобы обеспечить в полном объеме реализацию свойств клетки, заложенных в ее геноме и исключающих ее старение, окружающая клетку среда должна:

1) не иметь в своем составе физических и химических характеристик, оказывающих непосредственное повреждающее воздействие на клетку;

2) непрерывно обеспечивать клетку всем необходимым для ее жизнедеятельности;

3) обеспечивать непрерывное удаление из клетки всего, что может способствовать старению клетки, прежде всего конечных продуктов ее обмена веществ.

Создание такой околоклеточной среды, комфортной для клетки, является прерогативой уже не клетки, а всего многоклеточного организма. Все вещества, необходимые клетке, она может получить только из крови. Все вещества, выделяемые клеткой, не должны накапливаться в околоклеточном пространстве. Они должны немедленно удаляться из него либо в кровь, либо в лимфатические сосуды. Однако между клеткой и капиллярами крови и лимфы находится пространство, заполненное водой с растворенными в ней веществами и набором различных растворимых и нерастворимых белково-углеводных комплексов (БУК). Эти комплексы в совокупности образуют ВКМ. Все вещества и кислород на пути из крови в клетку и продукты обмена клетки на пути из клетки в кровь и лимфу должны пройти через ВКМ.

Основным нерастворимым БУК ВКМ являются молекулы белка коллагена. И. А. Аршавским высказывается предположение, что коллаген может препятствовать движению веществ через ВКМ и затруднять обмен ими между клетками и кровью. Ранее было установлено, что молекулам коллагена присуще свойство постепенно образовывать внутри молекулы между входящими в ее состав цепочками полипептидов все новые химические связи — «сшивки». Кроме того, сами молекулы коллагена при встрече во ВКМ взаимодействуют друг с другом, осуществляя самосборку из молекул коллагена его волокон. Эти свойственные коллагену постепенные изменения его молекулярной организации рассматриваются как проявления процесса старения коллагена. Наличие у коллагена свойства стареть позволило И. А. Аршавскому заключить, что препятствие со стороны коллагена обмену веществами между клетками и кровью должно постепенно увеличиваться на протяжении жизни человека. В результате скорость обмена веществами между клетками и кровью должна постепенно уменьшаться. При этом должна замедляться скорость поступления в клетки необходимых им веществ и кислорода и возрастать сначала во ВКМ, а затем и в клетках концентрация кислых продуктов обмена клеток. В итоге должна снижаться РН околоклеточной и внутриклеточной среды. Закисление ВКМ, вызываемое ухудшением его проводимости, по мнению И. А. Аршавского, должно увеличивать скорость образования «сшивок» коллагена и в результате еще больше ускорять процесс снижения рН во ВКМ и в клетках. Нарастающее снижение величины рН внутри клеток от определенной оптимальной для клеток величины неизбежно вызовет прогрессирующее нарушение активности внутриклеточных ферментов и всех происходящих в клетке ферментативных реакций и приведет клетку к гибели.

Таким образом, по мнению И. А. Аршавского, именно независимый от клетки процесс постепенного закисления околоклеточной, а затем и внутриклеточной среды является тем первичным процессом, с которого начинается и постепенно ускоряется процесс старения клеток. Вторым, непрерывно происходящим в клетке и независимым от нее процессом, способным вызывать старение клетки, является, по мнению И. А. Аршавского, образование в ней АФК. АФК обладают высокой способностью вступать в химические соединения с молекулами белков, липидов и их комплексов, нарушая исходные генетически заданные свойства этих соединений. Для осуществления реакций взаимодействия АФК с белками и липидами не требуются ферменты и не требуется затрат энергии со стороны клетки. Молекулы белков и липидов, измененные АФК, сами становятся высоко реакционноспособными. В них появляются активные радикалы. Они также начинают вступать в генетически незапрограммированные реакции с другими белками и липидами, вызывая изменение их структуры и химических свойств. Белки и липиды после изменения их химической структуры АФК перестают выполнять свои внутриклеточные функции и становятся препятствием для нормальной жизнедеятельности клетки. Однако клетка на основе генетической информации постоянно синтезирует белки — ферменты, обладающие антиоксидантными свойствами. Антиоксидантные ферменты (АОФ) при оптимальной величине рН внутриклеточной среды обеспечивают нейтрализацию АФК еще до взаимодействия их с другими химическими соединениями. Закисление клетки снижает активность ферментов клетки, в том числе антиоксидантных. В результате в клетках начинает нарастать концентрация АФК, не нейтрализованных АОФ. Часть АФК начинает выходить из клеток в околоклеточное пространство и взаимодействовать с молекулами коллагена, ускоряя процесс образования «сшивок» и самосборку молекул коллагена. Закисление среды и АФК вызывают появление и нарастание в клетке количества измененных молекул белков и их комплексов. Но главное, что, по мнению И. А. Аршавского, происходит по мере закисления клетки, вызываемого старением коллагена ВКМ, и нарушает процесс самообновления клеток, — это нарушение работы генома клетки. Эти нарушения неизбежны при закислении внутриклеточной среды и при воздействии на геном АФК. В результате начнет страдать процесс самообновления клетки, т. е. тот основной внутриклеточный процесс, который противодействует ее старению. В клетках появятся и будут постепенно накапливаться химические соединения, которые клетка не в состоянии разрушить и удалить во внеклеточную среду. Эти внутриклеточные соединения по мере их накопления постепенно нарушают нормальный ход внутриклеточных химических реакций, вызывая старение клеток и их гибель! Чем выше интенсивность обмена веществ в клетке, тем быстрее скорость протекания всех перечисленных процессов, быстрее стареют клетки, а продолжительность жизни организмов, имеющих более высокую интенсивность обмена веществ, становится короче. В пользу изложенного представления в монографии приводятся определенные экспериментальные данные. Оказалось, что у крыс и кроликов титруемая кислотность мочи выше, а титруемая щелочность ниже, чем у белок и зайцев соответственно. Наиболее высокая величина титруемой кислотности мочи определялась у старых кроликов. С возрастом у кроликов увеличивалась также концентрация молочной кислоты в крови и тканях. Регулярные физические нагрузки вызывали у кроликов, наряду со снижением величины основного обмена и увеличением продолжительности жизни, увеличение титруемой щелочности мочи и снижение ее титруемой кислотности до величин, свойственных зайцам. Из этих результатов делается вывод, что физическая активность, уменьшая интенсивность основного обмена, замедляет скорость нарастания кислотных сдвигов в организме. Именно уменьшение под влиянием физической нагрузки скорости закисления организма и является причиной увеличения продолжительности его жизни, так как именно закисление организма запускает, поддерживает и постепенно усиливает процесс старения клеток и организма в целом. Соответственно, физическая активность, уменьшая скорость нарастания кислых сдвигов в организме, замедляет его старение.

Таков, по мнению И. А. Аршавского, механизм противодействия физической активности старению животных. При этом остается неясным, почему и каким образом физической активности удается уменьшить интенсивность основного обмена и уменьшить скорость нарастания кислых сдвигов в организме? Увеличение кислотности межклеточной среды должно, по мнению И. А. Аршавского, вызывать также повреждение соединительнотканных структур, глиальных элементов и нейронов головного и спинного мозга. В результате, как предполагает И. А. Аршавский, должна возникать возрастная атрофия скелетных мышц и понижаться их сократительная активность. Снижение двигательной активности должно ослаблять ее противодействие закислению внутриклеточной среды. В результате, чем ниже двигательная активность животного, тем короче его жизнь.

Таким образом, старение организма, согласно представлениям И. А. Аршавского, является результатом старения его клеток. Старение клеток является результатом постепенного повышения внутри клеток концентрации кислых продуктов их обмена веществ. Собственные метаболиты клетки выводятся из нее в околоклеточную среду на протяжении всей жизни клетки и удаляются из околоклеточной среды в венозную часть кровеносных капилляров и в лимфатические капилляры. Скорость удаления метаболитов клеток из околоклеточного пространства постепенно уменьшается из-за постепенного снижения его проводимости для них. Это снижение проводимости И. А. Аршавский связывает со свойствами расположенного в околоклеточном пространстве между клетками и капиллярами основного внеклеточного белка коллагена. Предполагается, что именно коллаген обладает свойством создавать и постепенно увеличивать препятствие движению метаболитов из околоклеточного пространства в кровь и в лимфу. В результате в околоклеточном пространстве происходит постепенное накопление продуктов обмена клеток и смещение рН околоклеточной среды в кислую сторону. Как следствие этого процесса возникает накопление кислых продуктов обмена внутри клеток, постепенно смещающее рН внутриклеточной среды в кислую сторону. Нарастающее отклонение рН от стабильных величин уменьшает эффективность работы внутриклеточных ферментов, вызывая постепенное снижение функциональных возможностей клетки, то есть ее старение. Гипотеза старения организма млекопитающих, предлагаемая И. А. Аршавским, позволяет сделать несколько выводов.

1. Чем ниже скорость обмена веществ в клетках млекопитающего, тем ниже скорость образования продуктов обмена, медленнее процесс их накопления вне и внутри клетки, ниже скорость старения клетки. Следовательно, чем ниже интенсивность обмена веществ млекопитающего, тем длительнее его жизнь. Чем больше размеры млекопитающего, тем ниже интенсивность обмена веществ его клеток и, следовательно, продолжительнее его жизнь.

2. Устранение накопления кислых продуктов обмена клеток в околоклеточном пространстве должно устранять старение клеток и увеличивать продолжительность жизни млекопитающего.

3. Если причиной накопления кислых продуктов обмена является постепенное старение коллагена, расположенного в околоклеточном пространстве, то замедление или остановка возрастзависимого старения коллагена должно замедлить или прекратить накопление кислых продуктов обмена клеток в околоклеточном пространстве. В результате должно замедлиться или прекратиться старение организма млекопитающего. На этом фоне дальнейшее уменьшение закисления организма должно еще больше приближать рН внутриклеточной среды к оптимальной для клеток величине. При этом должна приближаться к максимальному уровню активность внутриклеточных ферментов и увеличиваться функциональные возможности клеток, то есть происходить процесс, противоположный старению, а именно процесс омоложения клеток и, следовательно, всего организма. Таким образом, гипотеза старения И. А. Аршавского предполагает возможность не только замедлить процесс старения, но возможность его остановить и даже повернуть вспять.

В опытах И. А. Аршавского фактором, который может увеличить продолжительность жизни млекопитающих, являлась физическая активность. Так, регулярное плавание кроликов в течение 5—6 месяцев на один год увеличивало продолжительность их жизни. Это увеличение сопровождалось повышением величины титруемой щелочности мочи и снижением ее титруемой кислотности до величин, свойственных зайцам, живущим в 2—3 раза дольше, чем кролики. Эти данные, по мнению И. А. Аршавского, подтверждают его гипотезу, согласно которой причиной старения клеток является процесс постепенного накопления в клетках продуктов их обмена веществ. Физическая активность каким-то образом замедляет накопление и этим увеличивает продолжительность жизни клетки. Исходя из гипотезы И. А. Аршавского, можно предположить, что физическая активность замедляет скорость нарастания жесткости коллагена, однако в монографии такой вариант не обсуждается.

Аналогичный вывод о решающей роли старения коллагена в старении человека сделал в 2009 году автор в своей предшествующей книге «Алгоритм долголетия». В ней утверждается, что «коллаген, входящий в состав любого органа и образующий его остов, каркас, со временем стареет, и… вслед за старением коллагена того или иного органа и в результате этого старения неизбежно происходит старение всего органа и в конечном счете всего организма» (стр. 80). Предполагается, что возрастзависимое увеличение жесткости молекул и волокон коллагена замедляет скорость их обмена на новые. В результате с возрастом при одном и том же объеме любого органа в нем должна возрастать доля коллагена и уменьшаться доля клеток паренхимы. Это значит, что с возрастом должно происходить склерозирование органа, снижение его функциональных возможностей и, как следствие, старение органа. Исходя из этого представления, в книге для противодействия старению рекомендованы упражнения на растяжение, так как тренинг любых тканей и органов на растяжение должен постепенно увеличивать их растяжимость, противодействуя развитию в них процессов «старения» коллагена и вызываемых его «старением» возрастных изменений именно этих тканей и органов (стр. 82). Известно, что «гибкость тела — это не только высокая эластичность, растяжимость сухожилий, связок, мышц, но и кровеносных и лимфатических сосудов и нервов» (стр. 82). Поэтому «предположение о возможности противодействовать старению того или иного внутреннего органа с помощью его тренинга на растяжение соответствующими специальными упражнениями представлялось вполне реальным» (стр. 83).