Атопический дерматит. У детей до года

Андрей Соколов

В книге описываются особенности этиологии и патогенеза атопического дерматита у детей до года, методы лечения и профилактики заболевания. Большое внимание уделено влиянию дисбактериоза, инфицированного грудного молока, неадекватному введению прикормов как факторам возникновения атопического дерматита у детей до года. Книга предназначена для педиатров, гастроэнтерологов, аллергологов, иммунологов и др.

Глава 1. Этиология и патогенез атопического дерматита у детей до года

Роль иммуноглобулинов и действие КИПа в ЖКТ.

В настоящее время не представляется возможным отделить пищеварительную функцию кишечника от иммунологической. ЖКТ — важный орган иммунитета. Он участвует в развитии защитных реакций организма против патогенных, условно-патогенных микроорганизмов и многих неорганических веществ. Иммунокомпетентная (лимфоидная) ткань ЖКТ представлена организованными структурами (пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины, лимфатические узлы) и отдельными клеточными элементами. Популяция клеток лимфоидной ткани разнородна и состоит из множества групп, подгрупп и клонов клеток с различными функциональными свойствами и специфичностью рецепторов к антигенам [1].

Также нельзя на данном этапе исследований выделить роль иммуноглобулинов КИПа среди всех иммуноглобулинов ЖКТ. Предполагается, что иммуноглобулины КИПа действуют в ЖКТ аналогично собственным иммуноглобулинам человека. И пока фармакокинетика КИПа изучена недостаточно, имеет смысл ориентироваться на приведенные ниже исследования действия собственных иммуноглобулинов человека в ЖКТ.

Эпителий ЖКТ отграничивает ткани макроорганизма от огромного количества живых и неживых антигенов — субстанций, несущих признаки чужеродной генетической информации. Пероральное воздействие антигена (в том числе микробов и их токсинов) обычно создает, с одной стороны, местную «слизистую» IgA — защиту (секреторный иммунитет) и клеточно-опосредованную реакцию, но с другой стороны — и системную толерантность или гипореактивность — подавление последующей выработки антигеноспецифических антител классов G и М и развития клеточно-опосредованного иммунитета (Richman L.K. et al., 1981). По отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам система местного иммунитета кишечника должна проявить адекватные защитные свойства, а по отношению к нормофлоре — как минимум, толерантность, а в лучшем случае, активно участвовать в процессах адгезии, выживания и размножения представителей нормофлоры.

Специфические иммунные механизмы вырабатываются в течение всей жизни кишечником для защиты от потенциально опасных микроорганизмов. Недифференцированные лимфоциты, продуцирующие в большинстве своем секреторные IgA или IgM — антитела, присутствуют в собственном слизистом слое или пейеровых бляшках. Стимуляция В — и Т-лимфоцитов в присутствии чужеродного антигена происходит вслед за их выходом из брыжеечных узлов в грудной проток, кровеносное русло и возвращением в кишечник, где они скапливаются также в собственном слое слизистой оболочки. Активированные клетки продуцируют специфические антитела классов IgА и IgМ, которые секретируются на поверхности слизистой оболочки через 4 — 8 дней после стимуляции. Иммуноглобулины образуют комплексы с антигенами, нейтрализуют токсины, препятствуют контакту микроорганизмов с клетками — «мишенями» макроорганизма, способствуют быстрому выведению микроорганизмов из ЖКТ благодаря агглютинации.

Аналогично собственным иммуноглобулинам, работают и иммуноглобулины КИПа.

Главная функция кишечных антител — иммунное отторжение у поверхности слизистой оболочки. Известно, что IgA преобладает среди иммуноглобулинов во всех секретах и в собственной пластинке кишечника. Секреторный IgA, выполняющий роль главного «чистильщика» и иммуномодулятора слизистой оболочки ЖКТ [2], удерживается около эпителиальных клеток в результате взаимодействия с гликокаликсом, во многом благодаря присутствию нормофлоры. IgA занимает благоприятную позицию, препятствующую поглощению антигенов. Двумерная молекула IgA может функционировать как агглютинин, уменьшая прилипание бактерий к энтероцитам. Полагают, что IgA не способен активировать систему комплемента, его бактерицидная деятельность рассматривается вместе с индукцией клеточно-опосредованной цитотоксичности (Lowell G.H. et al., 1980).

В слизистой оболочке есть также клетки, вырабатывающие иммуноглобулины других классов, но их значительно меньше. Так соотношение плазматических клеток, продуцирующих IgA, IgM, IgG равно, соответственно, 20: 3: 1 [1].

В просвете кишечника работают не только нативные молекулы иммуноглобулинов, но и активные Fc — и F (ab) «₂ — фрагменты, образующиеся в результате расщепления молекул иммуноглобулинов протеолитическими ферментами ЖКТ [3]. Показано, что возможность фрагментации белковых молекул под воздействием ферментов не влияет на способность иммуноглобулинов длительно сохранять серологическую [4] и антигенсвязывающую активность [5, 6].

Важнейшее свойство системы местного иммунитета кишечника — феномен рециркуляции лимфоцитов (Hopkins J. et al., 1984). Сенсибилизированные антигенами лимфоциты пейеровых бляшек мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а оттуда по лимфатическим сосудам через грудной проток и систему кровообращения направляются к собственному слою слизистой кишечника, главным образом в качестве клеток, секретирующих IgA. Этот механизм обеспечивает формирование клонов лимфоцитов и образование специфических антител в участках слизистой оболочки, отдаленных от очага первичной сенсибилизации. В процессе сенсибилизации плазматических клеток с последующим клонированием лимфоцитов, вырабатывающих антитела с определенными свойствами (аналогичными тем, которые выступили матрицей), участвуют не только нативные молекулы иммуноглобулинов, но и активные Fc — и F (ab) «₂ — фрагменты.

Клеточный иммунитет кишечника в отличие от системы секретируемых им антител изучен недостаточно. Известно, что после перорального воздействия антигенов системные клеточные иммунные реакции выявляются редко. Очевидно, когда здоровые люди получают безвредные антигены (например антигены нормофлоры) в слизистой оболочке кишечника не развиваются реакции клеточного иммунитета [1].

Система местного иммунитета кишечника работает следующим образом. Попавшие в просвет кишечника или на слизистые оболочки микроорганизмы распознаются иммуноглобулинами памяти (IgG), после чего информация передается в иммунокомпетентные клетки слизистой оболочки, где из сенсибилизированных лимфоцитов клонируются плазматические клетки, ответственные за синтез иммуноглобулинов классов А и М. В результате защитной деятельности этих иммуноглобулинов включаются механизмы иммунореактивности или иммунотолерантности. Иммунная система «запоминает» антигены нормофлоры, чему способствуют генетические факторы, а также антитела класса G, передающиеся от матери плоду во время беременности, и иммуноглобулины, поступающие в ЖКТ ребенка с грудным молоком. В результате рециркуляции лимфоцитов и клонирования иммунный ответ охватывает все слизистые ЖКТ.

Регуляция иммунных реакций слизистой оболочки кишечника представляет собой сложный процесс, который может изменяться в различных ситуациях, таких как: наличие или отсутствие повреждения слизистой оболочки, сохранение целостности и функциональности биопленки, наличие острых или хронических инфекций, зрелость иммунной системы, состояние питания и генетический потенциал индивидуума. В результате повреждения слизистой оболочки могут возникнуть изменения иммунологической реактивности, хотя в этой ситуации трудно различить первичные и вторичные эффекты (Jackson P.G. et al., 1981).

Предпосылки применения КИП при дисбактериозе.

Известно, что одна из функций нормофлоры — иммунотропная [7], заключающаяся в стимуляции синтеза иммуноглобулинов, потенцировании механизмов неспецифической резистентности, системного и локального иммунитета, пропердина, комплемента, лизоцима [8, 9]; в стимуляции созревания лимфоидного аппарата кишечника [7]; в стимуляции созревания системы фагоцитирующих мононуклеаров. Нормофлора стимулирует не только систему местного иммунитета кишечника, но и системный иммунитет, что подтверждается в опытах на безмикробных животных [10, 11].

В результате антигенной стимуляции нормофлорой иммунной системы в организме человека создается и поддерживается общий пул иммуноглобулинов (Куваева И. Б., Ладодо К. С., 1991).

Слой слизь — IgA — нормофлора занимает все выпуклости, образуемые энтероцитами, и защищает слизистую оболочку от дегидратации, физической и химической агрессии, а также от атак микроорганизмов, бактериальных токсинов, паразитов [12].

На фоне снижения бифидо — и лактобактерий повышается проницаемость эпителиального барьера кишечника для макромолекул пищи и дефицит секреторного IgA [13, 14]. Дефицит секреторного IgA, в свою очередь может приводить к развитию заболеваний кишечника, а также к частым синубронхиальным инфекциям, а в конечном итоге — к предрасположенности к атопии и аутоиммунным заболеваниям [15]. Задача КИПа при дисбактериозе не только воздействовать на условно-патогенную флору, но и временно восполнить недостаток собственного секреторного IgA. КИП — единственный пероральный препарат, в состав которого входит IgA, действие которого, предположительно аналогично собственному секреторному IgA.

Проведенные на животных исследования показали, что при нарушениях биоценоза в ЖКТ развивается аутоиммунизация к комплексному антигену кишечной стенки, а применение иммунобиологических препаратов предотвращает этот процесс [16].

Иммунная система регулирует баланс биоценоза кишечника, т.е. механизмы саморегуляции нормофлоры контролируются местным иммунитетом кишечника. Поскольку любой микроорганизм является антигеном, должны существовать механизмы отторжения чужеродных микроорганизмов, а также толерантности и создания благоприятных условий для нормофлоры. Однако данные процессы изучены недостаточно [17].

Известно, что через плаценту от матери плоду передаются иммуноглобулины класса G, то есть иммуноглобулины, обеспечивающие иммунологическую память. Антитела классов М и А через плаценту не проходят, что объясняет недостаточную защищенность новорожденного против грамотрицательных микроорганизмов (энтеробактерии, сальмонеллы) [18]. Кроме того, доказано, что первые микроорганизмы, попадающие в кишечник, появляются там в процессе и после рождения ребенка и прикрепляются к определенным рецепторам [19, 20]. Будучи антигенами, лактобактерии и бифидобактерии, тем не менее, не вызывают иммунного ответа, направленного на элиминацию. Скорее всего, это связано с регулирующей функцией материнских IgG, которые «запомнили» необходимую информацию о балансе нормофлоры.

Процесс специфической адгезии микроорганизмов к слизистой оболочке ЖКТ может блокироваться среди прочих факторов (дефицит ионов железа, аналоги рецепторов эпителиальных клеток) присутствием секреторных иммуноглобулинов (IgA) и лизоцимом [57].

Подтверждением роли IgA в предотвращении колонизации слизистых посторонними микроорганизмами является тот факт, что 99% бактерий — представителей нормофлоры не покрыты секреторными иммуноглобулинами. Напротив, энтеробактерии, энтерококки, другие условно-патогенные и сапрофитные микроорганизмы полностью покрыты IgA [17, 21]. В основе этого явления лежит феномен иммунологической толерантности к нормофлоре.

Конец ознакомительного фрагмента.