Гемопоэтическая стволовая клетка в патогенезе болезней цивилизации, ее диагностические возможности и биотерапевтический потенциал

Андрей Брюховецкий

Монография посвящена гемопоэтической стволовой клетке (ГСК) в диагностике и комплексном лечении фатальных заболеваний. Изучена поверхность ГСК и потенциал ее использования в ранней молекулярно-биологической диагностике ряда смертельных заболеваний, а также в оценке возрастной «изношенности» тканей. Разработана инновационная технология биомедицинского клеточного продукта на основе ГСК для лечения рака и нейродегенеративных, аутоиммунных и геронтологических болезней, а также для продления жизни.

Введение

Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) — это, пожалуй, самые удивительные и самые загадочные клетки в организмах млекопитающих и человека. Они локализованы в нишах красного костного мозга и являются фундаментальной основой всей системы кроветворения (гемопоэза) и иммунной системы (иммунопоэза) организма эукариот, а также родоначальниками и предшественниками всех клеток периферической крови организма у животных и человека. Составляя основу красного костного мозга, имеющего общий вес 1,5 кг, ГСК производят за жизнь человека более 6 т клеточной массы клеток крови. Одна ГСК способна дать сотни триллионов клеток периферической крови и всех клеток иммунной системы человека. Помимо кроветворных функций, ГСК является главной управляющей и регуляторной клеточной системой в организме человека и животных, на которую ориентируются все остальные клетки организма и беспрекословно подчиняются ей в здоровом организме человека и млекопитающих. ГСК является как бы «мамой» всех клеток крови, а также «камертоном» и «дирижером» в ансамбле всей иммунной и кроветворной системы организма человека. Именно эти клетки определяют окончательную судьбу всех пострадавших клеток в организме человека и вершат судьбу большинства тканеспецифических стволовых и прогениторных клеток в организме, направляя их по пути программной клеточной гибели или восстановления и регенерации. ГСК способна заменить собой любую клетку в организме, стать на ее место и трансформироваться в эту клетку, выполняя все ее функции. Сенсацией в клеточной и молекулярной биологии стали возможности трансформации ГСК в нейральные стволовые клетки (НСК), нейроны, микроглию, астроциты и олигодендроциты и замещения ими зон повреждения почти во всех тканях организма. И наоборот: НСК способна стать ГСК в условиях отсутствия или недостатка собственных ГСК в организме. Но именно управляющие (регуляторные) возможности ГСК стали научным откровением для большинства ученых и показали фантастические возможности этих клеток в биоуправлении и регенерации поврежденных органов и тканей. Это связано с тем, что эти клетки имеют самый медленный клеточный цикл в организме человека (360 дней) и млекопитающих. В соответствии с математической теорией систем, для всех остальных 256 типов известных соматических клеток и тканеспецифических стволовых клеток организма эукариот, они являются управляющими и регуляторными. Как давно известно, «в любом системном процессе управляющей является самая медленная фаза» (Винер, 1964). Поэтому судьба всех клеточных систем организма в условиях нормы подчиняется регуляторным сигналам ГСК и управляется ими. Таким образом, несмотря на то что ГСК являются основным источником формирования миллиардов клеток крови и всей иммунной системы организма человека и родоначальником всей системы кроветворения у человека и млекопитающих, их роль в биологическом администрировании и биоуправлении гомеостаза, гемопоэза и иммунопоэза в организме является определяющей и системной, и это признается большинством ученых в мире. Таким образом, ГСК является основным системообразующим элементом всей кроветворной и иммунной системы человека, и их повреждение как на уровне генома, так и на постгеномных уровнях во многом определяет весь спектр современных фатальных болезней цивилизации.

С момента открытия ГСК американским ученым российского происхождения проф. гистологии А. А. Максимовым и первых его сообщений в 1908 г. в Берлине на конгрессе гематологов об уникальной роли ГСК в процессе кроветворения, кровообращения и иммунных реакций организма всё вокруг этой клетки было окутано мистикой, тайной и недопониманием их роли в организме человека у ученых во всем мире. Как часто бывает в большой науке, величайшее фундаментальное открытие проф. А. А. Максимова прошло как-то буднично и практически незамеченно для научного мира, и понадобилось почти полвека, прежде чем о нем снова вспомнили и стали использовать это открытие в практических целях — для трансплантации костного мозга. А. А. Максимов первым в мире предложил свое видение схемы кроветворения у человека, где во главе всей клеточной иерархии стояли ГСК, и его гениальное предвидение и новое понимание роли этих клеток позволило объяснить терапевтические эффекты трансплантации костного мозга, которая стала революционным методом лечения рака и целого ряда аутоиммунных заболеваний в сер. 60-х гг. прошлого века. Но главное достоинство и великое преимущество ГСК перед всеми существующими технологиями лечения сегодня в том, что благодаря трансплантации собственных ГСК при гемобластозах после высокодозной химиотерапии удалось практически в 95% излечить рак у детей и добиться остановки целого ряда тяжелых аутоиммунных заболеваний и еще целого ряда гематологических и онкологических заболеваний.

Центральная и ключевая роль ГСК в процессах кроветворения и иммунопоэза в норме определила их важнейшее место при возникновении и патогенезе патологических процессов при большинстве болезней цивилизации, являющихся основной причиной смертности населения в мире в настоящее время. Именно новое понимание роли и значения ГСК в генезе большинства болезней цивилизации сподвигнуло авторов написать эту книгу, в которой мы попытались изложить свою авторскую точку зрения на роль и место этих клеток в патогенезе онкологических, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний. Мы впервые попытаемся показать роль ГСК в патогенезе почти всех нейродегенеративных процессов и показать эти болезни не как болезнь пострадавшего нейрона головного или спинного мозга (болезнь моторного нейрона при боковом амиотрофическом склерозе или болезнь накопления патологических белков в корковых нейронах при болезни Альцгеймера или других синусопатиях), а как постгеномную (преимущественно протеомную) болезнь собственной ГСК. Наш подход кардинально отличается от существующих точек зрения и научных подходов к этим смертельным заболеваниям в мире, и именно поэтому читателю будет интересно ознакомиться с нашим альтернативным мнением по данной проблеме.

Термин «болезни цивилизации» возник совсем недавно, в конце XX в., и стал в наши дни широко распространенным в медицине. Мировая поисковая система Google на запрос о болезнях цивилизации дает 9480 тыс. сайтов, в которых очень глубоко и серьезно обсуждается эта проблема. Под болезнями цивилизации в настоящее время понимают заболевания человека, связанные с духовным неблагополучием, нарушением морально-нравственных норм и механизмов адаптации к неблагоприятным факторам антропогенно измененной среды в условиях стремительного роста научно-технического прогресса (Агаджанян и др., 2003). Столь витиеватое научное определение болезней цивилизации приводится на большинстве сайтов на эту тему и обозначает созданное самим человечеством в процессе научно-технического прогресса необратимое изменение экологии окружающей его природы, приводящее к ответному неблагоприятному и уничтожающему воздействию загрязненной природной среды на отдельно взятого человека и общество в целом. Болезни человека всегда были тесно связаны с природными условиями его проживания и цивилизационными рисками, которым подвергались люди в определенные этапы истории человечества. Вся история более двухтысячелетнего существования человечества представляет собой определенные периоды и эпохи зарождения, развития, расцвета, надлома, разложения и исчезновения цивилизаций от естественных катастроф, военных поражений или внутренних конфликтов. Стадии надлома и разложения цивилизации сопровождаются, как правило, увеличением числа заболеваний, характерных для каждой эпохи. Однако смена цивилизаций на ранних этапах существования человечества, несмотря на глобальные эпидемии тяжелых инфекционных заболеваний и разрушительные войны, уносящие миллионы жизней людей, никогда ранее не угрожала основам жизни человечества на Земле и фундаментальным основам цивилизации, как это происходит сегодня. В настоящее время человечество стоит на грани собственного выживания и вымирания. Как утверждают ведущие эксперты в этой области знаний (Агаджанян и др., 2003), на современном этапе перехода западной цивилизации в постиндустриальное пространство люди столкнулись с реальной возможностью самоуничтожения человечества, поскольку преобразующая сила общественного производства стала сравнима по мощи с неуправляемыми природными процессами и катастрофами. В связи с этим человечество встало перед необходимостью решения таких глобальных мировых проблем, как предотвращение мирового глобального потепления, недопущение мировой термоядерной войны, прекращение гонки вооружений среди развитых и развивающихся государств, изучение космоса и недопущение выведения в космос оружия массового поражения, охрана здоровья и ликвидация наиболее опасных заболеваний, установление неблагоприятных последствий научно-технической революции (НТР) и экологического кризиса. Проявлениями последнего являются изменения, угрожающие естественной основе жизни человека и негативно воздействующие на развитие общества: опасность изменения генетического фонда, недостаточная энергетическая, ресурсная и продовольственная обеспеченность, демографический дисбаланс, растущая загрязненность окружающей среды. Два самых крупных источника кислорода — тропические леса и Мировой океан — находятся под угрозой исчезновения и необратимого загрязнения, что, несомненно, скажется на здоровье всей мировой популяции людей.

В Индийском океане плавают острова из неразлагаемых производственных отходов и бытового мусора размерами в десятки километров, которые привели к необратимому изменению флоры и фауны океанов и морей. Австрийский зоолог и специалист в области экологии К. Лоренц (1991) считает подобные действия человечества общественным психическим заболеванием, «коллективным помешательством» и связывает эти факты с тем, что люди, «опьяненные своими технологическими победами», делают глупости, прилагая технические средства к живой природе и разрушая таким образом основы собственной жизни и существования цивилизации.

В связи с таким глобальным и губительным комплексом негативных явлений для населения мира, их всемирным масштабом, актуальностью и динамизмом экологических проблем возникает опасность перерастания экологического кризиса в экологическую катастрофу вселенского масштаба. Сегодня населению планеты Земля предоставлен выбор: либо разумное управление дальнейшим социальным прогрессом, либо гибель цивилизации. Проблема выбора стратегии человеческой деятельности попадает в разряд жизненно важных мировых опций для выживания всего человечества. Результатом развития индустриального общества явилась потеря человечеством инстинкта самосохранения. Разные проявления современного кризиса индустриального и постиндустриального общества выглядят как симптомы медленного «наркотического» вползания человечества в необратимые самоубийственные процессы самоуничтожения и саморазрушения самих устоев его жизни. Ресурсоемкость основанного на научной технологии стиля жизни превышает естественные ограничения нашей среды обитания. Практиковать этот стиль жизни можно лишь за счет других живущих на Земле людей и за счет потомков. В настоящее время так живут почти 13% населения Земли. Они поглощают ок. 70% невозобновляемых ресурсов и выбрасывают такую же долю загрязняющих веществ.

Мы понимаем, что мы не политики и не экологи и вряд ли сами сможем изменить или остановить столь существенный вред здоровью человечества, нанесенный неблагоприятной мировой экологией, но мы врачи и биологи, и мы можем предложить биомедицинские технологии для того, чтобы профилактировать основные болезни цивилизации, чтобы выявлять их на ранней стадии, до появления клиники, и чтобы увеличить продолжительность жизни человека, несмотря на его разрушение мировой экологии. Как ни ортодоксально это звучит, но фундаментальной научной основой, базовой технологией и основным специализированным инструментом для ультраранней диагностики, профилактики и лечения БЦЧ может стать именно собственная ГСК человека. Наш многолетний опыт экспериментального и клинического применения ГСК показал, что эти клеточные системы человека как системообразующие элементы кроветворной и иммунной систем организма человека почти всегда, с одной стороны, подвергаются воздействию неблагоприятных экологических факторов окружающей среды, а с другой стороны, обусловлены морфологическими изменениями, происходящими в организме человека. Оказалось, что не столько генетические, сколько постгеномные (протеомные, транскриптомные, метаболомные и секретомные) нарушения в клетках и тканях определяют возникновение, течение и смертельный исход БЦЧ.

Заболевания цивилизации человека, связанные с результатом развития индустриального общества: «экономикой дымных труб», информатизацией, социальными изменениями, радиационной ситуацией на планете, лечением лекарственными препаратами, а также с порочными наклонностями, — выходят на первый план здоровья населения всей планеты. Формально первопричина всех болезней цивилизации лежит в дисбалансе отношений человека с природой. Наукой еще не раскрыта вся специфика биологических основ существования человека, однако накоплено много фактов о наследственности и изменчивости его признаков. Например, ослабление сопротивляемости человеческого организма болезням и как следствие увеличение количества мутаций и генетических дефектов в 2,5 раза за последние 30 лет стали причиной необратимых эпигенетических модификаций и постгеномных изменений клеток в организме человека.

Не подлежит сомнению тот факт, что медицина оказала особое влияние на судьбу человечества. Во многом благодаря ее заслугам существенно изменилась демографическая ситуация. Побеждены заболевания, порождавшие массовые инфекционные эпидемии (чума, натуральная оспа). В результате открытия новых терапевтических методов (антибиотиков, противовирусных препаратов, молекулярно-нацеленных противоопухолевых препаратов и т.д.) значительно увеличилась продолжительность жизни людей. Найдены способы лечения болезней, считавшихся прежде неизлечимыми. Однако на смену побежденным болезням приходят новые, более жестокие и изощренные по форме, мимикрирующие, стремящиеся обмануть иммунную систему.

К группе болезней цивилизации относят патологии сердечно-сосудистой, нервной, иммунной, пищеварительной, эндокринной систем. Из них сердечно-сосудистые, онкологические, легочные болезни и сахарный диабет прочно заняли ведущие места среди причин смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности у населения всего мира. Что же заставляет выделять эти заболевания в отдельную группу? С начала XX столетия уровень заболеваемости болезнями цивилизации стал расти в геометрической прогрессии. Сегодня мы очень много знаем об этих болезнях, но абсолютно не можем их своевременно диагностировать и не можем лечить данные заболевания.

Однажды Альберт Эйнштейн произнес ставшую крылатой фразу: «Как много мы знаем и как мало мы понимаем!» Надеемся, что данная монография продемонстрирует эту неопровержимую аксиому, высказанную одним из гениев человечества в сер. 60-х гг. прошлого века, и покажет, что мы действительно располагаем очень большим количеством важных знаний и инновационных технологий, которые могут быть использованы совсем в новом качестве, в новом научном контексте и с новыми стратегическими целями и тактическими задачами, если у нас будет новаторское понимание существующей проблемы и будет альтернативная теория, объясняющая по-новому давно известные научные факты о болезнях цивилизации.

В этой книге мы попытаемся сделать ревизию старых научных представлений об этиопатогенезе основных фатальных заболеваний цивилизации и под напором полученных знаний последних двух десятилетий ХХI в. и собственных экспериментальных научных фактов попытаемся изменить существующие традиционные научные взгляды специалистов — онкологов, неврологов, иммунологов и кардиологов на механизмы возникновения, диагностики и течения целого ряда фатальных (смертельных) онкологических, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний человека. Также мы попытаемся на собственном материале показать и доказать, что большинство смертельных болезней цивилизации человечества не являются болезнями определенных тканеспецифических клеток организма, как это общепризнанно в современной медицине, а являются нозоспецифичным проявлением системной постгеномной болезни аутологичной гемопоэтической стволовой клетки (ГСК) организма больного и ее потомков. Также в этой книге мы попытаемся доказать читателям, что такое широко известное и неизлечимое нейродегенеративное заболевание, как боковой амиотрофический склероз (БАС, или его другое название — болезнь двигательного нейрона, БДН), лишь на поздних стадиях заболевания является болезнью моторного нейрона, а изначально это протеомное заболевание собственной ГСК человека, полученное в результате различных этиологических факторов данной болезни. Мы установили (Брюховецкий, Гривцова, 2019), что изначально это заболевание обусловлено специфичными изменениями протеомной структуры ГСК, а повреждение моторного нейрона головного и спинного мозга и болезнь моторного нейрона — это не причина болезни, а ее следствие. И это новое знание открывает принципиально новые горизонты для терапии этого неизлечимого в настоящее время и смертельного заболевания. Новый взгляд на патогенез этого заболевания с позиций протеомики ГСК позволяет предложить универсальное лечение, способное остановить эту страшную болезнь на время или даже полностью. Аналогичная ситуация и с широко известным аутоиммунным заболеванием под названием сахарный диабет I типа, которое не должно сводиться исключительно к болезни ß-клеток поджелудочной железы, а является, на наш взгляд, первично патологией протеомной структуры ГСК, обуславливающей гиперреактивность собственных ГСК пациента, и только затем аутоагрессивные иммунокомпетентные клетки крови приводят к повреждению ß-клеток поджелудочной железы. Далее, основываясь на этом механизме постгеномных изменений ГСК, мы покажем возможности ранней диагностики и молекулярно-нацеленной терапии болезни Альцгеймера, системной корковой атрофии и других нейродегенеративных заболеваний цивилизации!

Другими словами, в этой книге была предпринята попытка, используя уже хорошо известные знания и существующие или незначительно модифицированные нами биомедицинские технологии иммунологии, онкологии, неврологии, трансплантологии, клеточной биологии, молекулярной биологии и клеточной инженерии, показать, как на основании нового теоретического понимания неразрешимой научной проблемы формирования канцерогенеза, нейродегенерации и аутоиммунного процесса можно сформулировать принципиально новый и достаточно универсальный методологический и научно-практический подход к действительно ранней молекулярно-биологической диагностике и персонализированному лечению основных фатальных болезней цивилизации. Мы считаем, что такие смертельные и неизлечимые заболевания цивилизации, как рак и другие злокачественные онкологические заболевания (гемобластозы, лимфопролиферативные болезни, меланома, мультиформная глиобластома и т.д.), нейродегенеративные болезни (болезнь Альцгеймера, деменция, болезнь Паркинсона, БАС, БАС-деменция и т.д.) и аутоиммунные заболевания (сахарный диабет I типа, миокардиодистрофия, системная красная волчанка, ревматизм, рассеянный склероз и др.), имеют общее биологическое патогенетическое начало в изменении геномно-постгеномной структуры ГСК больного человека и эта общая биология разновекторных повреждений протеомной структуры ГСК при этих заболеваниях лежит в основе формирования базовых патологических иммунных механизмов этих болезней, понимание которых позволит получить принципиально новый и прорывной результат в персонализированной медицине и науках о жизни. ГСК как родоначальница всех клеток иммунной системы и системы кроветворения в организме человека может стать ключом к молекулярно-биологической диагностике этих заболеваний и инструментом к их полному излечению, если основываться на имеющихся и получать новые постгеномные знания о патологии структуры протеома ГСК человека.

Эта научная монография посвящена не столько объяснению и доказательству фундаментальной роли патологии собственной ГСК и ее потомков в организме человека в формировании практически всех основных видов (онкологических, аутоиммунных, эндокринных и нейродегенеративных) смертельных болезней цивилизации человечества, сколько в демонстрации нового понимания причинно-следственных механизмов возникновения и течения этих заболеваний у человека. Мы в результате собственных протеомных исследований установили и показали, что именно патоспецифические белковые изменения в постгеномной (транскриптомной, протеомной, метаболомной и секретомной) структуре ГСК являются определяющими в судьбе тканеспецифических клеток в организме человека и определяют вектор развития того или иного фатального заболевания цивилизации. Понимание постгеномных механизмов процессов, произошедших в аутологичных ГСК, может обеспечить возможность ультраранней диагностики и эффективной терапии основных смертельных болезней человеческой цивилизации. Сегодня эти болезни смертельны и неизлечимы, и, возможно, во многом это связано с нашим ошибочным пониманием причинно-следственных отношений в развитии и динамике патогенетических процессов при этих болезнях и той роли, которую в них играют собственные ГСК и их потомки.

Исторически и традиционно сложилась клиническая ситуация, что основными фатальными болезнями цивилизации занимаются врачи разных специальностей. Опухолями и раком занимаются исключительно онкологи и гематологи, нейродегенеративными заболеваниями — исключительно неврологи и психиатры, а аутоиммунными заболеваниями — преимущественно кардиологи, ревматологи, иммунологи, неврологи, эндокринологи, дерматологи, ЛОР-специалисты, офтальмологи и врачи еще самых разных специальностей. Поэтому общей точки зрения на патогенез этих заболеваний нет и в принципе быть не может. Каждый из специалистов считает, что именно повреждение специализированных органных высокодифференцированных тканеспецифических клеток у пациента с этими заболеваниями является ведущим и центральным в клинической картине болезни и определяет ее клиническую манифестацию. Так, современные ревматологи убеждены, что причиной ревматоидного артрита, полимиозита и системной красной волчанки являются патологические процессы в специализированных клетках соединительной ткани. Эндокринологи отдают приоритет при тиреоидите повреждениям специализированных клеток щитовидной железы, а при сахарном диабете I и II типов — повреждению β-клеток поджелудочной железы. Неврологи убеждены, что большинство неврологических болезней цивилизации связаны с вовлечением в патологический процесс высокоспециализированных клеток мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе, с повреждением дофаминергических нейронов в стриопаллидарном отделе головного мозга при болезни Паркинсона, а при болезни Альцгеймера у пациента страдают преимущественно нейроны коры головного мозга и т. д. Онкологи убеждены, что проблема возникновения их заболеваний связана с развитием канцерогенного процесса в различных клетках организма человека. При этом роли иммунной системы в развитии этих заболеваний никто из вышеперечисленных специалистов не отрицает и уделяет ей важнейшее значение в патогенезе заболевания. Никто не отрицает, что в результате всех болезней цивилизации в цитоплазме и ядре специализированных клеток накапливаются патологические белки: при злокачественных новоообразованиях (ЗНО) это онкоспецифические белки, при нейродегенеративных заболеваниях также накапливается огромное количество тканеспецифических белков (таупатии, синусопатии и т.д.), и эти болезни даже стали классифицировать как болезни накопления. При этом ни один из узких врачей-специалистов не готов признать очевидный факт: что органоспецифическое и (или) тканеспецифическое повреждение высокодифференцированных клеток и тканей манифестирует только тогда, когда большая часть органа уже безвозвратно пострадала. Так, в ряде случаев, при высокой пластичности нервной ткани, может быть повреждено более 70—80% нейронов, а клинической манифестации заболевания не отмечается. Но ведь эта фатальная болезнь появилась не вчера, она тянулась годами, и мы были просто неспособны ее диагностировать и остановить на ранних этапах ее формирования. Основоположник сосудистой хирургии Рене Лериш совместно с ученым-морфологом Клодом Бернаром при описании вегетативной жизни тканей еще в 1915 г. в книге «Этюды сосудистой хирургии» обращал внимание на это несоответствие степени морфологического повреждения тканей и клиники и предполагал, что в будущем будут найдены инструменты ранней диагностики асимптомных морфологических изменений в тканях и органах человека при бессимптомном течении болезни. Мы полагаем, что подобным инструментом, о котором говорили эти великие ученые, могут стать фенотипические особенности ГСК и молекулярно-биологический анализ мембранной поверхности экспрессии антигенов на ГСК. Именно изучение постгеномных характеристик ГСК и ее потомков при целом ряде фатальных болезней цивилизации стало фундаментальной молекулярно-биологической основой, которая позволила объединить нам эти, казалось бы, несопоставимые смертельные болезни цивилизации в единый континуум болезней и увидеть системные закономерности, их между собой объединяющие. На первый взгляд кажется, что между этими тяжелыми и неизлечимыми заболеваниями не может быть в принципе ничего общего. Это болезни из т.н. разных врачебных специальностей и разных классов болезней, систематизируемых по Международной классификации болезней Х пересмотра (МКБ-10). Но это именно то обстоятельство, что не позволяет их диагностировать на самом раннем этапе и найти способ вылечиться от них.

Давайте посмотрим на эти фатальные болезни современного человечества с общетеоретических и общесистемных позиций и обобщим имеющиеся знания. Во-первых, долгое время считалось, что все онкологические болезни, эндокринные заболевания, нейродегенеративные болезни и аутоиммунные болезни — это болезни специализированных высокодифференцированных клеток различных тканей и органов. Онкологические заболевания обусловлены появлением онкологических клеток определенной ткани, содержащих онкоспецифические белки этой ткани, где локализована опухоль; а нейродегенеративные заболевания являются болезнями накопления нейроспецифических белков в нейронах различной локализации (тау-белков в корковых нейронах при болезни Альцгеймера и системной корковой атрофии, FUS-белков и TDP-43 при боковом амиотрофическом склерозе или телец Леви в нейронах стриопаллидарной зоны мозга при болезни Паркинсона и т.д.). Другими словами, было общепризнанно, что эти болезни всегда определены патогенетическими изменениями дифференцированных тканеспецифических клеток различных органов и тканей. Именно поэтому для ранней диагностики этих заболеваний применяют исключительно молекулярные маркеры, характерные для распада клеток определенной ткани, и молекулярные маркеры этих болезней, которые всегда тканеспецифичны. Уже с конца 2000-х гг. появилась новая концепция возникновения рака и утвердилась новая научная точка зрения: что рак — это генетическое заболевание ядра тканеспецифической стволовой клетки (Заридзе, 2004). То есть в основе этих болезней лежит генетическое и постгеномное повреждение ядра недифференцированной незрелой стволовой клетки (СК) или клетки-предшественники (КП). Сегодня роль повреждения тканеспецифических СК также отмечена и при целом ряде аутоиммунных и нейродегенеративных болезней (Брюховецкий А. С. и др., 2018). Во-вторых, как мы отметили ранее, во всех этих пострадавших клетках этих тканей идет накопление патологических белков: онкоспецифические белки накапливаются в опухолевых клетках при раке и почти при всех злокачественных онкологических заболеваниях (меланоме, глиобластоме, саркоме и т.д.); при нейродегенеративных болезнях — тау-белки накапливаются в клетках коры при болезни Альцгеймера и системной корковой атрофии, FUS — и SOD1-белки накапливаются при БАС-деменции и при БАС, тельца Леви накапливаются при болезни Паркинсона; и при всех аутоиммунных заболеваниях в пострадавших тканеспецифических (нервной ткани, соединительной ткани, эндокринных органов и т.д.) клетках идет накопление патологических белков. Эта особенность вышеуказанных болезней также стала их важным диагностическим маркером. Почти все нейродегенеративные болезни стали называть болезнями накопления патологических белков. Но почему-то только нейродегенеративные болезни называются болезнями накопления, а при остальных заболеваниях этот факт протеомного накопления патологических протеинов широко известен, но якобы не является фундаментальным и определяющим. В-третьих, системообразующим фактором возникновения этих заболеваний является их полиэтиологичность, когда под воздействием одних и тех же факторов экзогенной и эндогенной среды (травмы, стрессы, психогении, пищевые отравления, бактериальные и вирусные инфекции, хронические интоксикации ядами и лекарствами, возрастные изменения и т.д.) формируется нарушение гемато-тканевого барьера, происходят выход лейкоцитов в поврежденные специализированные ткани, эксайтотоксический стресс специализированных клеток, а также приход тканеспецифических стволовых регионарных клеток и затем ГСК и гемопоэтических прогениторов. Это приводит к локальному асептическому воспалению в тканях и к первичным и вторичным иммунным реакциям в них, к включению механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. Это абсолютно закономерная физиологическая реакция иммунологической защиты организма на действие экзогенных или эндогенных антигенов, и, как правило, нормальная иммунологическая реакция завершается восстановлением гомеостаза и внутриклеточного баланса. Этому учили нас наши преподаватели в высших медицинских учебных заведениях на учебных циклах нормальной и патологической физиологии и патологической анатомии. Нашими великими предшественниками в изучении каждой из этих болезней были предложены и описаны блестящие механизмы иммунной защиты от бактериальных, вирусных, микотических и онкологических антигенов, а также антигенов из простейших микроорганизмов. Почему же тогда совершенные механизмы инфекционной иммунологии, блестяще работающие при инфекционных и вирусных заболеваниях, не работают так же эффективно при фатальных заболеваниях цивилизации?

Это связано с тем, что в целом всё, что написано в области современной иммунологии, в том числе механизмы стимуляции и активации иммунитета, касается преимущественно инфекционной иммунологии. Основными инструментами в инфекционной иммунологии являются здоровые клетки врожденного и приобретенного звеньев иммунной системы человека, которые вырабатывают определенные гуморальные факторы и количественные параметры клеточно-гуморальных звеньев, создающие иммунологические ответные реакции на антигены, отработанные годами человеческих эпидемий от инфекционных и вирусных болезней, четкие механизмы иммунологического первичного и вторичного ответа и т. д. А также они представлены здоровыми ГСК и гемопоэтическими прогениторными клетками. При аутоиммунных, нейродегенеративных и онкологических заболеваниях мы столкнулись с качественно новой иммунологией. Мы условно определили ее как «иммунологию болезней цивилизации».

Вот посмотрите, например, основные и фундаментальные отличия иммунного ответа на патологический антиген при опухоли от ответа при инфекции:

1. Любая стимуляция собственных резервов иммунокомпетентных клеток человека при опухолях неспособна полноценно обеспечить противоопухолевую функцию его иммунной системы и обеспечить требуемую элиминацию избыточного количества опухолевых клеток (ОК), как при инфекционных заболеваниях.

2. Нет системного и скоординированного реагирования иммунной системы на избыточное количество ОК или реакция парадоксальная и редуцированная; нет первичного и вторичного иммунного ответа на онкогены (Аг).

3. Нет наработки специфичных антител (Ат), а АТ стимулируют рост опухоли.

4. Нет продуктов взаимодействия онкогена (Аг) с антителом (Ат) в виде циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), а также фиксации их в тканях и тканевого повреждения.

5. Нет достаточной генерации цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ).

6. Слабая киллерная реакция эффекторных клеток врожденного иммунитета на ОК вследствие иммунотолерантности.

Иммунная система распознает опухоль только тогда, когда она состоит из> 10⁹ ОК. Такая же парадоксальная реакция отмечается при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях. Сначала иммунная система в них отвечает формированию первичного и вторичного иммунного ответа, который становится гиперреактивным, и собственные клетки начинают разрушать дифференцированные клетки. Но здесь мы не будем останавливаться на этом подробно, мы к этому еще вернемся далее в тексте книги.

Сегодня очевидно, что при большинстве болезней цивилизации человек как вид не имеет специализированной системы борьбы с раком, нейродегенеративным заболеванием и с аутоиммунными нарушениями, например такой, какая у него есть при инфекционных (бактериальных и вирусных) заболеваниях, т.е. в геноме его клеток отсутствует программа противоопухолевой, аутоиммунной и нейродегенеративной защиты от этих фатальных болезней. У человека не существует специфичных межклеточных и тканевых системных программных механизмов иммунного реагирования на избыточное появление опухолевых клеток (> 10⁵ ОК, но <10⁹), как при инфекции, и иммунный ответ слабый и появляется, когда количество ОК> 10⁹. Но при этом он успешно живет достаточно длительное время, пока не «доживет до своего рака» или не «дотянет до своей болезни Альцгеймера». Оказывается, многие годы организм блестяще справляется с большинством неблагоприятных факторов окружающей среды и способен противостоять им. С чем это связано? Мы считаем, что это связано с его ГСК, которые с возрастом значительно уменьшаются в количестве, и с их структурной протеомной перестройкой под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды и нарушений внутреннего гомеостаза. Мы попытаемся доказать в этой книге, что большая часть болезней цивилизации обусловлена истощением собственных ресурсов ГСК в организме и развитием постгеномных, преимущественно протеомных заболеваний собственных ГСК человека.

Уклонение клеток от иммунного надзора — это проявление общей иммунотолерантности ГСК и гемопоэтических клеток-предшественников (ГКП) онкологического больного, а гиперреактивность иммунной системы при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях — это все разные стороны повреждений протеомной структуры ГСК. По-видимому, в одном варианте при основных болезнях цивилизации только полная замена пострадавших ГСК на аллогенные иммуносовместимые донорские ГСК позволит остановить эти заболевания. А в другом варианте только искусственное редактирование генома ГСК и их потомков — иммунокомпетентных клеток (ИКК) может обеспечить возможность запрограммировать противоопухолевое иммунное гиперреагирование на избыточное появление ОК или иммунное гипореагирование ГСК и их потомков при аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваниях. Основными кандидатами для редактирования генома ИКК должны стать аутологичные ГСК и ГКП пациентов. При невозможности редактирования генома ИКК являются инструментами иммунотерапии. Очевидно, что для онкологического пациента могут быть осуществлены молекулярно-генетический подбор аллогенных ИКК, модификация собственных ИКК и дополнительное лекарственное расширение (цитокины, хемокины и т.д.) противоопухолевых возможностей ИКК.

Иммунология болезней цивилизации, как мы ее обозначили ранее, другая и отличается от иммунологии инфекционных болезней не только количественными характеристиками клеток и гуморальных факторов во время иммунных ответов, скоординированностью и системностью их реагирования, а принципиально другими качественными характеристиками изменения белковой структуры ГСК и их потомков. Клеточные и гуморальные факторы как врожденного, так и приобретенного иммунитета находятся в количественном балансе при большинстве болезней цивилизации и практически не отличаются от нормы, но их качественные параметры (геномно-протеомная структура) и функции этих клеток отличаются от здоровых клеток кардинально.

Уже более 20 лет наша научно-исследовательская группа активно изучает биологическую природу ГСК человека, ее потенциальные возможности в нейрорегенерации, восстановительном лечении и онкологической практике, и мы достаточно широко применяем их в системе комплексного лечения целого ряда неврологических, онкологических и нейроонкологических заболеваний. В 2005 г. Росздравнадзор выдал, а в 2006 г. продлил нам первое в мире регистрационное удостоверение на новую медицинскую технологию «Способ применения гемопоэтических стволовых клеток для лечения последствий травматической болезни головного и спинного мозга у человека». Ранее мы запатентовали эту технологию и уже более 17 лет применяли ее в клинической практике с хорошей эффективностью для лечения посттравматических заболеваний у более чем 18 тыс. пациентов со всего мира.

Но только спустя 17 лет нашего использования ее в онкологической и неврологической клинике к нам пришло принципиально новое понимание того, как работают эти клетки и какие возможности для диагностики они открывают перед врачами, и в этой книге мы хотим поделиться с читателями нашими соображениями и полученными результатами.

Книга написана достаточно стандартно для научной монографии. Состоит из введения, основных глав, раскрывающих возможности использования ГСК для диагностики и лечения, и заключения. Основным достоинством книги мы считаем возможность описать потенциал применения ГСК как в целях диагностики большинства фатальных заболеваний, так и в целях предложенной нами технологии создания специализированных БМКП на основе клеточно-инженерной линии аутологичных ГСК, полученных путем перепрограммирования соматических клеток негемопоэтического ряда (фибробластов, адипоцитов, нейронов, нейроглиальных клеток) с использованием технологии химической индукции малыми молекулами.

Авторы выражают большую благодарность сотрудникам своих подразделений медицинских учреждений, активно участвовавшим на различных этапах научных исследований по этой научной тематике, а также коллективу клинического госпиталя «НейроВита».

Все замечания и предложения читателей по поводу данной книги просим высылать на электронную почту по адресам: [e-mail], [e-mail] и [e-mail].

Авторы