Эндокринные синдромы и болезни. Руководство для врачей

А. В. Древаль, 2020

В пособии представлены общие принципы диагностики болезней, которые в учебной литературе до сих пор подробно не разбирались. В книге даются алгоритмы выбора диагностических гипотез, разъясняются основные понятия, неоднозначно трактуемые в медицинской литературе. Пособие облегчит студентам старших курсов медицинских вузов, клиническим ординаторам и начинающим врачам усвоение фундаментальных принципов дифференциальной диагностики. Книга поможет им стать отличными специалистами с высокой общеклинической культурой и эффективно применить знания в реальной клинической практике.

Раздел 1

Эндокринные синдромы

Клиническая медицина в значительной степени остаётся описательной наукой, особенно в той части, которая касается проявления заболевания у больного (симптомы и признаки). В результате чем более полным будет описание болезни в руководстве, тем более широкий спектр больных окажется в зоне внимания специалиста, и в частности эндокринолога. И тем больше шансов у больного получить адекватное лечение. Именно исходя из этого предположения, дано описание эндокринопатий в данном разделе. Однако проблема составления обстоятельного списка симптомов/признаков заболевания заключается в том, что такая работа требует некоторой первичной достаточно обширной базы симптомов/признаков болезней, из которой можно было бы формировать «пакеты» специфических симптомов болезней, что вручную сделать практически невозможно.

В этом отношении указанная проблема, по крайней мере отчасти, разрешена созданием сайта http://www.diagnosispro.com/, в котором представлено до 7000 болезней и до 15 000 их симптомов и признаков. Эти данные сформированы на базе наиболее респектабельных медицинских ресурсов, покрывающих внутренние болезни, неотложные состояния, педиатрию, акушерство и гинекологию, эндокринологию и многие другие клинические направления. Эта система разработана клиницистами для клиницистов с целью повышения качества их работы и предотвращения, по крайне мере, банальных диагностических ошибок. И главное её достоинство — именно автоматизация формирования пакета симптомов/признаков болезни, что в значительной мере упростило задачу создания обстоятельной симптоматологии эндокринопатий, представленной в этой книге.

Глава 7

Гипофиз и гипоталамус

7.1. Методы исследования гипофиза

7.1.1. Визуализация гипофиза

Современные методы рентгенологического исследования настолько совершенны, что позволяют увидеть внутреннее анатомическое строение органов, в том числе мозга и гипофиза (рис. 7.1, 7.2). В связи с этим представление об анатомии гипоталамуса, гипофиза и окружающих гипофиз структур, по крайней мере на двух основных срезах (фронтальном и сагиттальном), — необходимое условие понимания результатов компьютерной томографии (КТ) или МРТ (см. рис. 7.1, 7.2).

Гипофиз состоит из двух долей — передней (аденогипофиз) и задней (нейрогипофиз), которые отчётливо видны на сагиттальной томограмме (см. рис. 7.1).

МРТ в настоящее время является оптимальным методом визуализации гипофиза. КТ может всё ещё быть полезной для обнаружения кальцификатов в опухоли (например, при краниофарингиомах) и гиперостоза в сочетании с менингиомами или выявления очагов костной деструкции. На обычной рентгенограмме черепа можно выявить изменения костных контуров турецкого седла, в частности его увеличение, но в ней нет необходимости, если есть возможность проведения МРТ. Хотя при ограниченных ресурсах здравоохранения прицельная рентгенография турецкого седла может служить определённым скрининговым исследованием при подозрении на опухоль гипофиза.

Рис. 7.1. Сагиттальный срез гипофиза при магнитно-резонансной томографии: а — томограмма; б — схема

Рис. 7.2. Фронтальный срез гипофиза при магнитно-резонансной томографии: а — томограмма; б — схема

При МРТ выделяют Т1-взвешенное изображение, на котором спинномозговая жидкость выглядит в виде тёмных серых пятен, в то время как ткань мозга намного светлее. Этот тип изображения позволяет получить отчётливую картину анатомических структур. В норме на Т1-взвешенном изображении задняя доля гипофиза выглядит как яркое белое пятно (вследствие «жидких» нейросекреторных гранул и фосфолипидов), в то время как передняя доля — белого цвета (см. рис. 7.1). Костные образования отражают сигнал малой интенсивности (тёмные пятна), а воздух под турецким седлом в сфеноидальном синусе сигнал вообще не отражает и выглядит в виде чёрных пятен при МРТ. Скопление жира в задней части турецкого седла тоже может выглядеть в виде белого пятна. Т2-взвешенную томографию иногда используют для выявления гемосидерина и содержащих жидкость кист. Для проведения МРТ с контрастированием используют внутривенное введение контрастного вещества, содержащего гадолиний. Так как у гипофиза и у его ножки нет гематоэнцефалического барьера в отличие от других структур мозга, то введение гадолиния делает изображение гипофиза и ножки более ярким. В наибольшей степени это исследование полезно для выявления вовлечённости в патологический процесс кавернозных синусов и обнаружения микроаденом (например, при болезни Иценко — Кушинга).

7.1.2. Нормальные уровни гормонов аденогипофиза в крови

Нормальные уровни гормонов гипофиза представлены в табл. 7.1. Однако следует обратить внимание, что эти цифры в общем ориентировочные, так как нормы могут различаться для различных лабораторных тест-наборов.

Таблица 7.1.

Нормальные уровни гормонов гипофиза в сыворотке крови

* В последнее время рекомендуют использовать коэффициент пересчёта 3, а не 2, как ранее, но при этом возникает определённая несопоставимость СИ и традиционных диапазонов значений (авт.).

** Литий-гепариновая пробирка откручивается немедленно на холоде.

7.2. Нарушение секреции гормонов аденогипофиза

7.2.1. Нарушение секреции адренокортикотропного гормона

Поскольку АКТГ регулирует секрецию кортизола надпочечниками, то его дефицит/избыток проявляется жалобами, связанными с недостатком/избытком секреции кортизола (см. ниже).

Прямым диагностическим признаком нарушения секреции АКТГ служит уровень АКТГ в крови — повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).

Сниженная секреция АКТГ гипофизом обычно связана с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, которое, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция АКТГ или КРГ может быть изолированно подавленной у больных с длительным гиперкортизолизмом — ятрогенным или эндогенным (глюкостерома, например). В этом случае после отмены глюкокортикоидов или удаления глюкостеромы может развиться надпочечниковая недостаточность за счёт снижения секреции АКТГ. Для диагностирования последней применяют стимулирующие секрецию АКТГ тесты (см. ниже).

Повышенная секреции АКТГ происходит в следующих случаях:

• АКТГ-секретирующая аденома гипофиза или резистентность гипоталамических центров, синтезирующих КРГ, к подавляющему действию кортизола (оба состояния относятся к болезни Иценко — Кушинга, хотя последнее, скорее, гипотетическое);

• эктопическая секреция АКТГ нейроэндокринной опухолью, чаще всего лёгких;

• растормаживание продукции АКТГ/КРГ гипофизом при снижении/отсутствии секреции кортизола надпочечниками.

Так как в молекулярную структуру проопиомеланокортина входит меланоцит-стимулирующий гормон, то при повышенной секреции АКТГ усиливается пигментация кожи и проявляется симптомом — меланодермия.

7.2.2. Нарушение секреции гонадотропинов

Симптомы недостатка/избытка гонадотропинов проявляются симптомами недостатка/избытка половых гормонов, секрецию которых они регулируют (см. ниже).

Прямым диагностическим признаком нарушения секреции гонадотропинов служит их уровень в крови — повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).

Снижение секреции гонадотропинов гипофизом обычно связано с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция гонадотропинов и гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) может быть изолированно подавленной у больных, получающих половые гормоны или ГнРГ (при раке предстательной железы) или при гиперсекреции половых гормонов опухолью половых желёз.

Повышенная секреции гонадотропинов может наблюдаться в следующих случаях:

• растормаживание секреции гонадотропинов/ГнРГ при снижении/отсутствии секреции половых гормонов (климакс, первичный гипогонадизм);

• опухоль гипофиза — гонадотропинома.

7.2.3. Нарушение секреции тиреотропного гормона

Нарушение секреции ТТГ клинически проявляется через снижение/повышение секреции тиреоидных гормонов, которую он регулирует. Прямым диагностическим признаком нарушения секреции ТТГ служит его уровень в крови — повышенный (гиперсекреция) или пониженный (гипосекреция).

Снижение секреции ТТГ гипофизом обычно связано с поражением гипоталамо-гипофизарной области и, как правило, не бывает изолированным, а является частью синдрома гипопитуитаризма (см. ниже). Вместе с тем секреция ТТГ и ТРГ может быть изолированно подавленной у больных, получающих тиреоидные гормоны или при гиперсекреции тиреоидных гормонов щитовидной железой (ДТЗ, токсическая аденома).

Повышенная секреция ТТГ возможна в следующих случаях:

• растормаживание секреции ТТГ/ТРГ при снижении/отсутствии синтеза тиреоидных гормонов;

• опухоль гипофиза — тиреотропинома;

• резистентность гипоталамических структур, синтезирующих ТРГ, к подавляющему действию тиреоидных гормонов.

7.2.4. Нарушение секреции пролактина

7.2.4.1. Гипопролактинемия

Пониженный уровень пролактина не сопровождается какими-либо характерными симптомами, разве что нарушением лактации после родов, что может быть первым признаком болезни Шихена (послеродового кровоизлияния в гипофиз).

7.2.4.2. Гиперпролактинемия

Причины

Причины гиперпролактинемии указаны в табл. 7.2.

Таблица 7.2.

Причины гиперпролактинемии

Симптомы

Симптомы, возникающие при гиперпролактинемии, систематизированы в табл. 7.3.

Таблица 7.3.

Симптомы гиперпролактинемии

Инструментальное обследование

• Остеопороз при длительной гиперпролактинемии — денситометрия.

• Аденома гипофиза — КТ/МРТ.

• Поля зрения — необходимо исследовать в случае макроаденомы или краниофарингиомы, если они при рентгенологическом исследовании распространяются в область хиазмы зрительных нервов. Обычно макропролактинома вызывает битемпоральную гемианопсию, а краниофарингиома сначала может вызывать нижнюю битемпоральную гемианопсию, так как вызывает сдавление верхнего края хиазмы.

Гормональное обследование и диагностические признаки

Основное показание для исследования сывороточного пролактина — нарушение менструального цикла и бесплодие у женщин и импотенция и бесплодие у мужчин.

Пролактин в сыворотке крови

Прямой диагностический признак гиперсекреции пролактина — его повышенный уровень в крови. Однако следует обратить внимание, что стресс, в частности боль при венопункции, может вызвать умеренное повышение концентрации пролактина. В связи с этим, если она повышена только в 2–3 раза, желательно повторно взять кровь с помощью катетера через 30 мин после установки катетера, чтобы избежать пункции вены в момент взятия крови.

По уровню пролактина в сыворотке крови можно высказать ряд диагностических гипотез:

• если он более 200 нг/мл, то это обычно большая опухоль гипофиза; однако высокое содержание пролактина может быть выявлено и без макроаденомы гипофиза при сочетании нескольких патологических состояний, например у больных ХПН, которые получают метоклопрамид;

• если он ниже 200 нг/мл, то, скорее всего, это идиопатическая гиперпролактинемия или микроаденома гипофиза;

• в том случае, когда какой-то патологический процесс в области ножки гипофиза (например, краниофарингиома) разрывает связь между гипоталамусом и гипофизом, снимается тормозящее влияние гипоталамуса на секрецию пролактина, и его уровень в крови повышается в пределах 40–90 нг/мл; В этих пределах повышается уровень у пациентов с гипотиреозом и вызванной лекарствами гиперпролактинемией.

Эффект крюка возникает при иммунологическом исследовании пролактина у больных с очень высокой концентрацией этого гормона. В этом случае концентрация пролактина выходит за пределы возможности метода исследования, и тест даёт заниженные результаты — при явных симптомах гиперпролактинемии уровень пролактина может оказаться нормальным или слегка повышенным. Рекомендуют повторить исследования с разведённой сывороткой.

Макропролактин (большой пролактин). Иногда пролактин связывают иммуноглобулины сыворотки, что существенно увеличивает молекулярную массу этого комплекса (150–170 кДа) и замедляет его деградацию. В результате у таких больных концентрация определяемого пролактина в крови оказывается повышенной, но биологическим эффектом такой пролактин не обладает, поэтому отсутствуют характерные клинические признаки гиперпролактинемии. Такая форма пролактина встречается в 10 % случаев у людей с повышенным уровнем пролактина. В связи с этим рекомендуют специальное исследование на «большой пролактин», особенно при сомнительных клинических проявлениях гиперпролактинемии.

Исследование других тропных гормонов гипофиза

Обязательным является исследование других тропных гормонов в случае макропролактиномы — чтобы исключить сопутствующий гипопитуитаризм. В некоторых случаях, возможно, понадобится проведение стимулирующих гипофиз тестов (см. раздел «Гипопитуитаризм»).

Гонадотропины сыворотки крови

Обязательно исследуют у женщин, так как у части пациенток гиперпролактинемия сочетается с синдромом склерокистозных яичников. Нормализация уровня пролактина может восстановить у них менструальный цикл, но не всегда, и в этом случае необходимо назначение дополнительного лечения, например, метформином.

Рентгенологическое исследование

МРТ или КТ области гипофиза позволяет выявить макро-, микроаденому или краниофарингиому. Однако если никаких изменений в этой области не обнаружено, устанавливают диагноз «идиопатическая гиперпролактинемия».

Патогенез симптомов и признаков

Такие симптомы, как выделение из молочных желёз, увеличение и набухание молочных желёз, связаны с прямым действием повышенного уровня пролактина на молочные железы — он стимулирует образование и секрецию молока, причём независимо от пола. Если у мужчин есть зачатки железистой ткани молочных желёз, то лактация будет развиваться и у них на фоне гиперпролактинемии.

Аменорея первичная/вторичная, олигоменорея, гиперменорея, маточные кровотечения, импотенция, снижение либидо связаны с тем, что гиперпролактинемия подавляет секрецию ГнРГ, что ведёт к снижению секреции ЛГ. Пролактин может также оказывать прямое действие на яичники, блокируя действие ЛГ и ФСГ. Это подавляет секрецию эстрадиола и прогестерона, а также созревание фолликулов, что сопровождается симптомами гипогонадизма.

Импотенция у мужчин на фоне гиперпролактинемии также связана с подавлением функции гонад. У мужчин с гиперпролактинемией уровень сывороточных гонадотропинов может быть нормальным. При длительно протекающей гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная функция может быть подавленной, тогда уровень сывороточного тестостерона падает до гипогонадальных значений. Назначение лечения, которое нормализует уровень пролактина, может нормализовать регуляцию секреции тестостерона, что избавит от необходимости назначения заместительной терапии андрогенами. Однако если уровень тестостерона, несмотря на эффективное лечение гиперпролактинемии, сохраняется, то заместительная терапия андрогенами оправдана и даёт хорошие результаты.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

При гиперпролактинемии возможны следующие сопутствующие состояния, болезни и осложнения.

• Выделение молозива в последнем триместре беременности.

• Гипертрофия молочных желёз.

• Дисфункциональные маточные кровотечения.

• Овариальная дисфункция.

• Ановуляторные циклы.

• Бесплодие/стерильность у женщин.

• Опухоль гипофиза.

• Гипосекреция гонадотропинов.

• Эктопическая секреция пролактина/рак.

• Тестикулярная недостаточность.

Лечение

Бромокриптин

Бромокриптин рассматривают как главное стартовое лечение гиперпролактинемии, так как он ингибирует секрецию пролактина, нормализует его уровень в крови и уменьшает в размере опухоль гипофиза.

Бромокриптин является дофаминергическим агонистом и вызывает следующие эффекты:

• в гипоталамусе замедляет метаболизм дофамина;

• на уровне лактотрофов связывается с дофаминовыми рецепторами, снижая секрецию пролактина гипофизом.

Начальная доза препарата составляет 1,25 или 2,5 мг на ночь с небольшим приёмом пищи (для уменьшения побочных эффектов), и на фоне этой небольшой дозы уровень пролактина может нормализоваться. Однако обычно средняя доза, нормализующая содержание пролактина, составляет 2,5 мг 2 раза в день.

Показано лечение бромокриптином пролактин-секретирующих опухолей гипофиза, причём любых размеров. На фоне лечения уменьшаются размеры опухоли, восстанавливаются поля зрения и другие симптомы, связанные с ростом опухоли.

Побочные эффекты:

• ортостатическая гипотензия;

• заложенность носа;

• тошнота, рвота.

Побочные эффекты наиболее выражены в начале лечения и уменьшаются, если таблетки принимают с едой.

Каберголин (Достинекс♠ )

Каберголин (Достинекс♠) так же, как и бромокриптин, является допаминергическим агонистом и может нормализовать концентрацию сывороточного пролактина. Однако в отличие от бромокриптина он обладает пролонгированным действием, его можно принимать 1–2 раза в неделю. Начальная доза составляет 0,5 мг 1 раз в неделю. Если эта доза не нормализует уровень пролактина, то препарат назначают 2 раза в неделю. Побочные эффекты те же, что и у бромокриптина, но менее выражены. Обычно каберголин (Достинекс♠) позиционируют как препарат, который рекомендуют назначать в случае резистентности к лечению бромокриптином.

В отличие от бромокриптина, каберголин — агонист 5-гидрокситриптамин 2B (5-HT2B) рецептора. В связи с этим на фоне его больших доз (более 3 мг/сут в течение более 6 мес, обычно у больных с синдромом Паркинсона) наблюдалось поражение клапанов сердца (аортальная, митральная и трикуспидальная регургитация) именно за счёт специфического взаимодействия с (5-HT2B) рецептором. Так как в случае пролактиномы средняя доза существенно ниже (менее 2 мг/нед), то риск поражения клапанов незначительный, но если доза высокая, рекомендуют в план наблюдения за больным включать и эхокардиографию.

Оперативное лечение

Оперативное лечение показано в следующих случаях.

• Удаление микроаденомы гипофиза в случае чётко очерченного опухолевого образования и только у тех больных, которые хотят восстановить фертильность.

• При сдавлении опухолью перекреста зрительных нервов.

• Если опухоль проникает в кавернозный синус.

• Когда произошло кровоизлияние в гипофиз (апоплексия гипофиза).

Если после операции уровень пролактина сыворотки не превышает 7 нг/мл, то рецидив заболевания маловероятен, в противном случае он может превышать 50 % в первые 6 лет после операции.

7.2.5. Нарушение секреции соматотропного гормона

7.2.5.1. Гипосоматотропинемия у взрослых

Причины

Выделяют две группы причин дефицита секреции СТГ у взрослых:

• дефицит секреции СТГ с детства;

• посттравматический дефицит секреции, развившийся в зрелом возрасте (см. табл. 13.1 — причины гипопитуитаризма).

Описывают также псевдодефицит СТГ, когда его концентрация в крови понижается при нижеследующих состояниях.

• Обратимые и очевидные состояния:

➧ физические нагрузки в холодном помещении;

➧ состояние после родов;

➧ ожирение; тиреотоксикоз;

➧ гиперкортизолизм;

➧ болезнь Аддисона;

➧ сердечная недостаточность;

➧ критические клинические состояния.

• Пониженный уровень ИРФ-1 на фоне повышенной секреции СТГ, выявленный в стимулирующих тестах, обусловлен периферической резистентностью к СТГ.

Симптомы

Пониженная секреция СТГ у взрослых никакими специфическим симптомами не проявляется, хотя в некоторых руководствах выделяют так называемый синдром дефицита гормона роста у взрослых (табл. 7.4).

Таблица 7.4.

Симптомы гипосоматотропинемии

Биохимия крови

Характерны следующие изменения.

• Повышено содержание маркёров воспаления, в частности C-реактивного белка.

• Дислипидемия — повышена концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности и общего холестерина, снижено содержание холестерина липопротеинов высокой плотности.

• Гиперинсулинемия.

Инструментальное обследование

Ниже представлены результаты инструментального обследования.

• Увеличение жировой и уменьшение мышечной массы тела.

• Уменьшение размеров левого желудочка сердца, задней стенки, толщины межжелудочковой перегородки и левого вентрикулярного диаметра. Снижение сократительной способности сердца (фракции выброса).

• При исследовании минеральной плотности осевого скелета (DEXA, от англ. Dual Energy X-ray Absorptiometry — двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) могут быть выявлены остеопения и/или остеопороз.

• МРТ — в зависимости от причин гипосоматотропинемии могут быть обнаружены изменения в области гипофиза.

Гормональное обследование и диагностические тесты

Обследование, направленное на диагностику гипосекреции СТГ, целесообразно проводить у пациентов с установленными поражениями гипоталамо-гипофизарной области, особенно на фоне выявленной органической патологии, в частности больших опухолей гипофиза, травмы гипофиза, тяжёлой травмы головы, проведённого ранее облучения мозга или гипоталамо-гипофизарной области, при установленном в детстве диагнозе СТГ-недостаточности.

У больных с выраженным органическим поражением гипофиза вероятность развития дефицита секреции СТГ возрастает с выявлением сопутствующего снижения секреции других гормонов гипофиза:

• в ~40 % случаев при отсутствии сопутствующей гипосекреции, в ~60 % — при гипосекреции ещё одного гормона,

• в ~80 % случаев при гипосекреции двух гормонов

• в ~100 % случаев при гипосекреции трёх и более гормонов гипофиза.

Характеристка базисных тестов

• Исследование сывороточного базального уровня СТГ ввиду пульсовой секреции СТГ и, как следствие, высокой вариабельности уровня СТГ в сыворотке малоинформативно и не используется для диагностики гипосоматотропинемии у взрослых.

• Исследование ИРФ-1 надёжнее для диагностики гипосекреции СТГ, так как уровень ИРФ-1 в крови существенно более устойчив, чем СТГ, и хорошо коррелирует с секрецией СТГ. Вместе с тем уровень ИРФ-1 косвенно отражает уровень СТГ, поэтому нормальные значения ИРФ-1 не обязательно свидетельствуют о нормальном уровне СТГ, и наоборот. Именно по этой причине в ряде случаев (см. ниже) рекомендуют проведение прямых специальных тестов подавления или стимуляции секреции СТГ, которые однозначно указывают на нарушение секреции СТГ.

У больных с органическим поражением гипофиза уровень ИРФ-1 в сыворотке крови обычно ниже возрастной нормы, что подтверждает диагноз СТГ-дефицита. При сочетанном с ИРФ-1 снижении секреции двух и более гормонов гипофиза диагноз патологической гипосекреции СТГ можно считать практически доказанным. Однако если обследование направлено на обоснование необходимости проведения заместительной СТГ-терапии, то даже в случае комбинированного снижения секреции гормонов гипофиза желательно проведение стимулирующего секрецию СТГ теста, особенно при изолированном снижении уровня ИРФ-1.

При обнаружении изолированного снижения концентрации ИРФ-1 следует обратить внимание на возможность неспецифического её снижения при таких состояниях, как истощение, болезни печени, декомпенсированный сахарный диабет или гипотиреоз.

Вместе с тем нормальный уровень ИРФ-1 не исключает диагноза гипосоматотропинемии. В связи с этим в таких случаях и при субнормальном содержании ИРФ-1 рекомендуют проводить тесты на стимуляцию секреции СТГ. Однако если у больного выявлено снижение секреции двух-трёх других тропных гормонов гипофиза, то можно делать априорное диагностическое заключение о СТГ-недостаточности и без теста стимуляции, так как при нарушении функции гипофиза секреция СТГ выпадает обычно первой. В случае признаков органического поражения гипофиза достаточно одного стимулирующего теста, но, когда понижен уровень СТГ без признаков поражения гипофиза или на фоне его поражения содержание СТГ нормальное, рекомендуют проведение двух стимулирующих тестов.

Стимулирующие тесты

Инсулиновый тест толерантности

Служит золотым стандартом (описание см. в разделе «Гипопитуитаризм»). Его проведение очень рискованно у взрослых, особенно на фоне сердечно-сосудистых нарушений и у пациентов пожилого возраста. На фоне гипогликемии могут обостриться проявления сосудистых осложнений и даже возможен смертельных исход. Ожирение или быстрый приём большого количества пищи могут существенно снизить секрецию СТГ в тесте.

Интерпретация. Пик секреции СТГ наблюдается через 40–90 мин после введения инсулина. Следует особое внимание уделить методу исследования СТГ. Новейшие иммунорадиометрический и иммунофлуорометрический методы более чувствительны и специфичны и дают результат на 30–40 % более низкий, чем традиционный радиоиммунологический метод. Для стимуляции секреции СТГ уровень глюкозы крови должен снизиться по сравнению с исходным более чем на 50 % (например, менее 2,0 ммоль/л). Умеренные симптомы гипогликемии (потливость, нервозность или тахикардия) — ожидаемые признаки, не требующие устранения и прекращения теста.

У взрослых пик секреции СТГ, не превышающий 3 нг/мл, считают надёжным признаком недостаточной секреции СТГ. Недавно было предложено пиковые значения СТГ в пределах 3–7 нг/мл считать частичной СТГ-недостаточностью.

Комбинированный тест с соматотропин-рилизинг гормоном и аргинином

Комбинированный тест с соматотропин-рилизинг-гормоном (СТГ-РГ) и аргинином (см. описание в разделе «Гипопитуитаризм») по сравнению с инсулиновым тестом толерантности безопасен и вызывает отчётливую стимуляцию секреции СТГ. Вместе с инсулиновым тестом толерантности эти тесты в настоящее время рассматривают в качестве основных в диагностике гипосекреции СТГ.

Интерпретация. Так же как и при других тестах стимуляции СТГ, стимулируемый пик секреции в значительной степени зависит от массы тела, но особенно она значима именно для данного теста. В этой связи предложены граничные значения пика СТГ в зависимости от массы тела:

• если индекс массы тела <25, то нижняя граница нормы составляет 11,5 нг/мл;

• если 25 m индекс массы тела <30, то нижняя граница нормы составляет 8,0 нг/мл;

• при ожирении (индекс массы тела l 30) нижняя граница нормы 4,2 нг/мл.

Однако в любом случае при органическом поражении гипофиза уровень СТГ m 4,1 нг/мл однозначно указывает на гипосекрецию СТГ.

Другие предлагаемые стимулирующие тесты с аргинином (без СТГ-РГ), клонидином, леводопой или комбинацией аргинин + леводопа недостаточно надёжны в плане как специфичности, так и чувствительности.

Аргининовый тест

Так как СТГ-РГ напрямую стимулирует секрецию СТГ гипофизом, то в комбинированном тесте можно получить ложнонормальные результаты, когда у больного причиной СТГ-недостаточности является гипосекреция СТГ-РГ. При подозрении на этот синдром рекомендуют проведение теста с аргинином без СТГ-РГ с более низкими показателями нормальных значений, чем в комбинированном тесте. Аргининовый тест описан в разделе «Гипопитуитаризм».

Аргининовый тест следует проводить с осторожностью при заболеваниях печени и почек.

Интерпретация аргининового теста. У взрослых при пике СТГ менее 3 нг/мл диагностируют тяжелую СТГ-недостаточность, а при пике СТГ от 3 до 5 нг/мл результат теста считают сомнительным. Только у 65–75 % здоровых людей в тесте получают нормальную стимуляцию, хотя у женщин в пременопаузе результаты более определённые, чем у мужчин. Так же как и в других тестах, секреция СТГ снижена при ожирении и гипотиреозе.

Тест с глюкагоном

Тест с глюкагоном описан в разделе «Гипопитуитаризм» и используется для исследования секреции СТГ. Глюкагон может вызывать рвоту и спазмы в животе.

Интерпретация. Пиковое значение СТГ 3 нг/мл или выше имеет высокую степень чувствительности и специфичности для исключения СТГ-недостаточности у взрослых.

Патогенез симптомов и признаков

СТГ вызывает липолиз жировой ткани, и при его дефиците накапливается жир, особенно абдоминальный. Заместительная терапия при СТГ-недостаточности снижает массу жировой ткани, причём как подкожной, так и висцеральной, приблизительно через 6 мес лечения.

Экспериментально было показано, что ИРФ-1 повышает выживаемость миоцитов после ишемии, отчасти вследствие стимуляции транспорта глюкозы. ИРФ-1 обладает также нейропротективным действием. На фоне низкого содержания ИРФ-1 повышается риск развития сердечно-сосудистых болезней, утолщается стенка каротид и развивается эндотелиальная дисфункция. Уровень ИРФ-1, находящийся в пределах низко нормальных значений, может быть фактором риска развития ишемической болезни сердца и ишемического инсульта. Кроме того, низкое содержание ИРФ-1 повышает и риск развития инсулинорезистентности.

В ряде исследований сердечно-сосудистого профиля у больных с СТГ-недостаточностью были выявлены следующие изменения:

• ускоренное образование атеросклеротических бляшек;

• утолщение срединной оболочки сосудов;

• сниженное образование оксида азота;

• патологический липидный профиль;

• повышение содержания маркёров воспаления;

• инсулинорезистентность.

У больных с СТГ-недостаточностью атеромы абдоминального отдела аорты, бедренной артерии и каротид развивались чаще, чем в популяции. Было показано, что СТГ влияет на образование оксида азота в эндотелиальных клетках. При этом оксид азота — не только мощный вазодилататор, но и ингибитор окисления липопротеинов низкой плотности.

Вместе с тем в ряде научных работ подчёркнуто, что протективное действие СТГ относительно сердечно-сосудистых болезней, скорее, предположительное, чем строго доказанное. И это не удивительно в свете последних исследований по продолжительности жизни — у мышей-карликов с генетически выключенной секрецией СТГ продолжительность жизни была существенно выше, чем у мышей с нормальной секрецией СТГ. В этой связи была высказана гипотеза о том, что необходимость в СТГ исчерпывается по достижении животным максимального роста, а продолжающаяся после этого секреция СТГ вредна для организма и сокращает продолжительность жизни.

У ряда больных фибромиальгией были обнаружены уменьшенное содержание ИРФ-1 и снижение пика стимулированной секреции СТГ. Назначение СТГ таким больным уменьшало выраженность симптомов, хотя в клинической практике пока этот метод лечения не применяют, и необходимы дополнительные исследования.

На фоне заместительной терапии СТГ-недостаточности восстанавливается физическая сила.

У больных с СТГ-недостаточностью выявлена пониженная минеральная плотность костной ткани. Причём степень выраженности остеопении пропорционально зависит как от возраста больного, так и от степени дефицита СТГ. Остеопения при этом развивается вследствие снижения минерализации костной ткани. Частота переломов возрастает в 2–5 раз по сравнению с популяционной. Назначение заместительной терапии восстанавливает минеральную плотность костной ткани, хотя, как известно, СТГ стимулирует как синтез, так и резорбцию кости. В связи с этим рекомендуют продолжать заместительную терапию СТГ у подростков, по крайней мере, ещё 2 года после закрытия зон роста, чтобы предотвратить потерю у них костной ткани, которая нарастает в норме до 20–25 лет.

Лечение

Не во всех исследованиях было показано преимущество зместительной терапии СТГ у взрослых. В связи с этим есть сторонники и противники такого лечения. Рассмотрим аргументы «за» и «против» компенсации СТГ-недостаточности у взрослых.

Аргументы против лечения соматотропной недостаточности у взрослых

Безопасность. В настоящее время убедительных данных относительно опасности лечения СТГ пока не получено. Тем не менее при длительном постоянном лечении СТГ существует потенциальная опасность спровоцировать развитие сахарного диабета, рецидива опухоли гипоталамо-гипофизарной области и рака. Хотя признано, что заместительная терапия СТГ снижает развитие факторов риска сердечно-сосудисных болезней, однако пока ещё не получено данных о снижении сердечно-сосудистой смертности на таком лечении.

Наиболее частые побочные эффекты:

• задержка жидкости;

• парестезии;

• скованность суставов;

• периферические отёки;

• артралгия;

• миалгия;

• карпальный туннельный синдром (развивается в 2 % случаев);

• доброкачественная внутричерепная гипертензия (развивается очень редко у взрослых);

• гинекомастия на фоне лечения большими дозами СТГ.

Вместе с тем побочные реакции уменьшаются после снижения дозы СТГ.

Гормон роста и образование опухолей. Потенциально лечение СТГ может вызвать рецидив опухоли или образование новой, хотя до сих пор не получено этому подтверждения.

Переход субклинических вариантов гипотиреоза или гипокортицизма в манифестные формы. Заместительная терапия СТГ может снизить уровень свободного Т₄ (СТ₄), вероятно, из-за того, что увеличивает трансформацию в периферических тканях Т₄ в Т₃. Снижение концентрации Т₄ на фоне заместительной терапии СТГ отражает переход скрытого центрального гипотиреоза в явный. Также установлено, что СТГ-заместительная терапия вызвает снижение уровня кортизола в сыворотке крови, что отражает переход скрытого центрального гипокортицизма в манифестную форму. Гипокортицизм не проявлялся в условиях дефицита СТГ, так как в этом случае увеличено превращение кортизона в кортизол. Отсюда следует, что на фоне заместительной терапии СТГ необходимо регулярно исследовать содержание СТ₄ и кортизола.

Старение и СТГ. В последние годы в ряде исследований показано, что низкий уровень СТГ существенно способствует увеличению продолжительности жизни у эксперименальных животных (крыс), даже несмотря на то, что у таких животных было ожирение. Хотя у людей такого рода данных не получено, не исключено, что низкий уровень СТГ может способствовать долголетию человека, так как в исследованиях по эксприментальному долголетию высказана гипотеза, что биологическое действие СТГ полностью реализуется с достижением максимального роста животных, а дальнейшая, даже низкая секреция оказывает на организм животного только отрицательное действие.

Аргументы за лечение соматотропной недостаточности у взрослых

В поддержку назначения СТГ можно привести такие аргументы.

• Заместительная терапия СТГ сопровождается явными улучшениями со стороны состава тела (увеличивается тощая масса и снижается жировая, в частности масса висцерального жира), повышается переносимость физических нагрузок, улучшается качество скелета, а также качество жизни.

• Улучшаются функциональные показатели сердца за счёт увеличения массы миокарда.

• Снижаются уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина-В100, а также С-реактивного белка, снижается активность провоспалительных цитокинов.

• Повышается эластичность сосудов, уменьшается толщина срединной оболочки сосудов и регрессируют холестериновые бляшки.

• Расширяются периферические сосуды и повышается синтез мощного сосудорасширяющего фактора — оксида азота (II).

• Систолическое и диастолическое АД снижается умеренно, но более выраженно у пациентов с повышенным АД.

Схема заместительной терапии соматотропным гормоном

• Стартовая доза у пациентов 30–60 лет составляет 300 мкг/сут. Суточная доза должна повышаться ежемесячно на 100200 мкг до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели, но без побочных эффектов, а уровень ИРФ-1 не окажется в диапазоне возрастной нормы.

• У больных старше 60 лет стартовая суточная доза составляет 100–200 мкг, и она постепенно и ежемесячно увеличивается.

• Во время титрации дозы состояние больного необходимо контролировать каждый месяц или не реже 1 раза в 2 мес.

• После достижения оптимальной поддерживающей дозы у больного контролируют состояние его здоровья каждые 3–6 мес:

➧ уровень ИРФ-1;

➧ концентрация Т₄ и ТТГ;

➧ содержание кортизола;

➧ минеральная плотность костой ткани (по показаниям);

➧ оценка качества жизни с помощью специального опросника.

Неясна до сих пор оптимальная продолжительность лечения. По крайней мере, если в течение года явных признаков улучшения состояния нет, лечение СТГ можно прекратить.

7.2.5.2. Гиперсоматотропинемия у взрослых (акромегалия)

Повышенная секреция СТГ у взрослых проявляется синдромом, который характерным образом изменяет внешность больного, и называется акромегалией.

Причины

Акромегалия возникает по следующим причинам.

• В 90 % случаев причиной акромегалии бывает аденома гипофиза, причём макроаденома чаще, чем микроаденома. Признаки локальной инвазии наблюдаются часто, но карцинома бывает редко.

• Гиперсекреция СТГ-РГ:

➧ гипоталамическая гиперсекреция;

➧ эктопическая секреция СТГ-РГ, например нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, лёгких или другой локализации.

• Эктопическая секреция СТГ встречается очень редко. Существует одно описание гиперсекреции СТГ островковой опухолью поджелудочной железы и одно — лимфоретикулеза.

• Наметился определённый прогресс в генетических исследованиях причин СТГ-секретирующих опухолей гипофиза — мутацию Gsa выявляют в 40 % опухолей. Она ведёт к аномалии G-белка, который обычно подавляет активность гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы) соматотрофов.

В табл. 7.5 представлены другие причины повышенного уровня СТГ.

Таблица 7.5.

Дифференциально-диагностическая таблица гиперсекреции соматотропного гормона

Беременность

Боль

Героиновая наркомания

Длительное голодание

Истощение

Высокий рост у подростков

Пубертатный период

Сахарный диабет

Сердечная недостаточность

Стресс

Тяжёлые болезни

Хроническая печёночная недостаточность

ХПН

Симптомы

СТГ стимулирует в печени синтез ИРФ-1, повышение содержания которого в ответ на гиперсекрецию СТГ определяет в первую очередь клинические проявления гиперпродукции СТГ у взрослых (акромегалия), хотя СТГ сам по себе тоже стимулирует рост тканей. С другой стороны, ИРФ-1 может синтезироваться автономно опухолевыми клетками, что тоже будет проявляться теми же симптомами, что и гиперсекреция СТГ гипофизом

Следует заметить, что в схеме «Истории болезни» не предусмотрен раздел «Лицо», но при акромегалии оно столь характерно меняется, что эндокринологу целесообразно эти симптомы рассматривать отдельно.

После выхода на экран мультипликационного фильма «Шрек», в котором внешний вид героя явно списан с типичной клинической картины акромегалии (за исключением формы ушей и цвета кожи), лицо больного акромегалией можно теперь охарактеризовать как «шрекоподобное».

Симптомы и объективные признаки гиперсоматропинемии, сгруппированные по системам, представлены в табл. 7.6.

Таблица 7.6.

Симптомы гиперсоматотропинемии

Таблица 7.7.

Причины макроглоссии (подробное описание генетических синдромов представлено на сайте Genetic Home Reference http://ghr.nlm.nih.gov/)

Акромегалия

Гипотиреоз

Синдром Беквита-Видеманна (Beckwith-Widemann; макросомия, висцеромегалия) — сочетается с гипогликемией и образованием опухолей (подробное описание в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/condition/beckwith — wiedemann-syndrome)

Синдром Simpson Golabi Behmel (макросомия и почечные костные нарушения; подробное описание в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/ condition/simpson-golabi-behmel-syndrome)

Амилоидоз языка (первичная или вторичная миелома)

Локальное поражение языка, например кровоизлияние

Синдром Дауна

Биохимия крови и мочи

При гиперсекреции СТГ возможно снижение уровня мочевой кислоты сыворотки крови.

Существенно больше биохимических параметров повышается (табл. 7.8).

Таблица 7.8.

Повышение лабораторных биохимических показателей при гиперсекреции соматотропного гормона

Инструментальное обследование

Для акромегалии характерна висцеромегалия, чем и обусловлен ряд инструментальных признаков (табл. 7.9).

Таблица 7.9.

Патологические изменения, выявляемые инструментально у больных с повышенной секрецией соматотропного гормона/инсулиноподобного ростового фактора 1 (акромегалия)

Гормональное обследование и диагностические тесты

При характерных внешних проявлениях болезни установление предварительного диагноза акромегалии (гиперсекреции СТГ) не представляет особого труда, но его следует верифицировать специальным лабораторным исследованием.

Наиболее надёжным диагностическим тестом в настоящее время считают ПТТГ, обычно с 75 г декстрозы (Глюкозы♠). Методика проведения ПТТГ для диагностика акромегалии отличается от методики диагностики скрытого сахарного диабета.

• В последнем случае кровь для исследования концентрации глюкозы берут до теста и через 2 ч после приёма 75 г декстрозы (Глюкозы♠), и в тесте исследуют только глюкозу в крови.

• Для диагностики гиперпродукции СТГ в ПТТГ исследуют только СТГ (но не содержание глюкозы крови), и уровень СТГ определяют до теста и каждые 30 мин в течение 2 ч. В ПТТГ оценивают минимальный уровень СТГ (надир), который не обязательно наблюдается в конце теста, а может быть и в промежуточной точке. В точке минимального значения (надир) уровень СТГ у здорового человека ниже 1 нг/мл (<1 мЕД/л) и часто вообще близок к нулю. У больных акромегалией уровень СТГ в ПТТГ не только не снижается менее 1 нг/мл, но даже может повышаться. Ложноположительные результаты возникают при ХПН или печёночной недостаточности, истощении, героиновой наркомании, у подростков (за счёт физиологической гиперпродукции в подростковом возрасте).

В ПТТГ, когда его проводят с 75 г декстрозы (Глюкозы♠), желательно исследовать и уровень глюкозы в крови натощак и через 2 ч, чтобы не пропустить скрытых нарушений углеводного обмена (сахарного диабета или нарушенной толерантности к глюкозе, которые при акромегалии выявляют в несколько раз чаще, чем среди общей популяции).

Тощаковое исследование СТГ для диагностики его гиперсекреции недостаточно надёжно из-за большой его вариабельности. Вместе с тем уровень СТГ у нелеченых больных в случайно взятой в течение дня пробе крови <1 мЕД/л исключает акромегалию. Исследование содержания СТГ 4–5 раз в течение дня рекомендовано в качестве оценки эффективности хирургического лечения или радиотерапии, а также для оптимизации подавляющей секрецию СТГ дозы аналога соматостатина.

Более надёжным является исследование натощак ИРФ-1, секреция которого достаточно стабильна. Уровень ИРФ-1 сопоставляют с возрастной нормой (табл. 7.10), но следует заметить, что у некоторых больных содержание СТГ может быть повышенным, а ИРФ-1 — нормальным (резистентность к действию СТГ). Так что нормальный уровень ИРФ-1 не исключает акромегалии, и при наличии явных клинических признаков акромегалии в этом случае настоятельно рекомендуют проведение ПТТГ.

Таблица 7.10.

Нормальные значения инсулиноподобного ростового фактора 1 в крови в зависимости от возраста

ИРФ-связывающий протеин 3. Его концентрация коррелирует с уровнем ИРФ-1, и исследование содержания ИРФ-связывающего протеина 3 можно использовать как для диагностики, так и для мониторирования результатов лечения. Хотя как диагностический тест этот метод уступает исследованию ИРФ-1.

Исследование СТГ-РГ проводят в тех редких случаях, когда предполагают, что источник повышенного содержания СТГ — чрезмерный синтез СТГ-РГ, например, нейроэндокринной опухолью лёгкого или поджелудочной железы.

При макроаденоме гипофиза необходимо исследование других тропных гормонов для исключения гипопитуитаризма.

Сывороточный кальций. У некоторых больных развивается гиперкальциемия вследствие повышенного содержания витамина 1,25(OH)2D3, так как СТГ стимулирует образование почечной 1а-гидроксилазы. В редких случаях гиперкальциемия может быть проявлением синдрома множественных эндокринных новообразований 1-го типа (МЭН-1), особенно у молодых больных, и сопутствующего гиперпаратиреоза. В случае выявления нарушений кальциевого обмена или при молодом возрасте пациентов желательно исследование ПТГ и кальцитонина, а также генетические исследования.

Акромегалия может сочетаться с другими эндокринными синдромами и болезнями (МЭН-1, в частности), что требует специального обследования в этих направлениях.

В свете того, что в 40 % случаев происходит смешанная секреция опухолью СТГ/пролактина, рекомендуют у всех больных исследовать содержание пролактина.

Патогенез симптомов и признаков

Благодаря ростовому действию СТГ/ИРФ-1 увеличивается линейный рост тела, когда зоны роста не закрыты (гигантизм). При закрытии зон роста основные проявления связаны с увеличением массы мягких тканей, которые клинически наиболее заметны на дистальных концах тела (акромегалия) — кисти, стопы, лицо. Увеличение морщинистости кожи происходит за счёт её роста. Увеличение массы мягких тканей проявляется такими симптомами, как увеличение носа, ушных раковин, объёма пальцев рук, кистей, стоп, а также языка, мягких тканей назофарингеальной области (храп и синдром ночного апноэ). Рост мягких перисуставных тканей приводит к развитию артропатии.

Такие мягкотканные органы, как сердце, печень и почки, также увеличиваются. Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется артериальной гипертензией (у 40 % больных), застойной сердечной недостаточностью (преимущественно за счёт недостаточности клапанов сердца), ишемической болезнью сердца и цереброваскулярными болезнями.

Рост мягких тканей, а также их отёчность могут сдавливать узкие нервные каналы, например карпальный, что проявляется соответствующим карпальным туннельным синдромом (у 40 % больных).

Макроаденома при больших размерах может разрушать ткани аденогипофиза, что приводит к гипопитуитаризму, а при её прорастании за пределы турецкого седла в направлении хиазмы сужаются поля зрения.

СТГ стимулирует почечную 1а-гидроксилазу, что повышает уровень метаболита витамина D — 1,25-дигидроксикальциферола, а соответственно, экскрецию кальция с мочой. Гиперкальциемия может быть и следствием редкого сочетания акромегалии и гиперпаратиреоза (синдром МЭН-1). В результате гиперкальциемии и гиперкальциурии может развиться почечно-каменная болезнь. Указанные нарушения активируют костный метаболизм, что в конечном итоге способно привести к потере костной массы и, соответственно, к развитию остеопороза. Как следствие, повышается риск переломов.

Повышенная потливость (у 80 % больных), вероятно, связана с увеличением потовых желёз или гиперметаболизмом.

Дегенеративный артрит вторичен по отношению к росту костной ткани и мягких тканей сустава.

Артериальная гипертензия, видимо, связана с соль-задерживающим эффектом СТГ.

Инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе (40 % больных) или сахарный диабет (20 % больных) — следствие контринсулинового действия СТГ.

Галакторея связана или с лактогенным действием самого СТГ, или со смешанной секрецией опухолью СТГ и пролактина, а также может быть проявлением травмы ножки гипофиза макроаденомой гипофиза и растормаживания секреции пролактина лактотрофами.

Ночное обструктивное апноэ обусловлено гиперплазией и отёком мягких тканей носоглоточной области.

Повышенная частота образования полипов и рака толстой кишки связана со стимуляцией деления клеток, особенно быстро обновляющихся клеток кишечника.

Повышенная экскреция кальция с мочой и образование камней в почках (с частотой до 80 %) могут быть связаны с повышением уровня 1,25(OH)2D3, так как СТГ стимулирует активность почечной 1а-гидроксилазы. В редких случаях гиперкальциемия может быть проявлением синдрома МЭН-1 и сопутствующего гиперпаратиреоза.

Возможные сопутствующие состояния, болезни и осложнения

Гиперсоматотропинемия может сопровождаться следующими заболеваниями, состояниями и осложнениями.

• Акромегалия.

• Гипофизарный гигантизм.

• Опухоль гипофиза с супраселлярным ростом.

• Ишемический некроз гипофиза.

• Пангипопитуаризм.

• Вторичная надпочечниковая недостаточность.

• Вторичный гипогонадизм у женщин и у мужчин.

• Бесплодие у женщин.

• Импотенция/эректильная дисфункция.

• Гинекомастия.

• Первичный гиперпаратиреоз.

• МЭН-1 (семейная форма).

• Чёрный акантоз.

• Гиперпигментация.

• Миопатия вторичная, неспецифическая.

• Карпальный туннельный синдром.

• Тендопатия.

• Акромегалоидная артропатия.

• Остеоартрит коленных суставов.

• Остеоартрит у молодых.

• Дегенеративный остеоартрит.

• Псевдоподагрический артрит.

• Пяточная шпора.

• Нарушение прикуса.

• Метаболические костные болезни.

• Синдром ночного апноэ (обструктивный тип).

• Кардиомиопатия.

• Артериальная гипертензия.

• Органомегалия.

• Периферическая полинейропатия/полиневрит.

• Синдром спинального стеноза.

• Локтевая нейропатия.

• Нейроартропатический сустав Шарко.

• Поражение перекреста зрительного нерва.

• Сахарный диабет/нарушение толерантности к глюкозе/тощаковая гипергликемия.

• Гипертриглицеридемия.

• Гиперкальциемия.

• Гиперкальциурия.

• Гиперкалиемия.

• Гипернатриемия.

• Гиперфосфатемия.

• Синдром Рейно.

Лечение

Определение эффективности лечения

В эпидемиологических исследованиях показано, что целевое значение СТГ должно составлять менее 5 мЕД/л, так как при таком уровне СТГ смертность среди больных акромегалией снижается до среднепопуляционного уровня.

В некоторых исследованиях было показано, что нормализация уровня ИРФ-1 также сопровождается снижением смертности, но отсутствие для ИРФ-1 эпидемиологических данных не позволяет принять исследование содержания ИРФ-1 как основной тест для оценки эффективности лечения.

Относительно смертности больных акромегалией отмечена корреляция между уровнем СТГ <1 мЕД/л в ПТТГ и СТГ натощак менее 5 мЕД/л.

Риск рецидива акромегалии повышается, когда надир в ПТТГ выше целевого значения (1 мЕД/л), даже если уровень ИРФ-1 нормальный.

Лекарственные препараты

Аналоги соматостатина подавляют секрецию СТГ у 60 % больных акромегалией, а приблизительно у 40 % больных достигаются целевые значения СТГ <1 мЕД/л. В настоящее время производят пролонгированные аналоги соматостатина, которые вводят 1 раз в месяц или реже. У больных акромегалией, у которых нет признаков компрессии опухолью гипофиза, а также у пациентов с повышенным уровнем СТГ после операции или радиотерапии пролонгированные аналоги соматостатина могут быть основным методом лечения.

Агонисты допамина могут снижать уровни СТГ и ИРФ-1, но очень редко нормализуют (<10 %). В последнее время показано, что каберголин эффективнее бромокриптина, и с его помощью удаётся нормализовать содержание ИРФ-1 у 30 % больных.

Антагонист рецепторов СТГ (пегвисомант✗) нормализует уровень ИРФ-1 более чем у 90 % больных, но концентрация СТГ при этом может повышаться. В широкой клинической практике его пока не используют, так как совсем недавно получено разрешение на его применение в России.

Транссфеноидальная хирургия

В большинстве эндокринологических центров рассматривают как лечение первого выбора.

Излечение регистрируют в 40–90 % случаев при микроаденоме и в 10–50 % — при макроаденоме, и на этот процент значительно влияет мастерство хирурга.

Радиотерапия

Используют в качестве резервного лечения при неуспехе хирургического лечения.

Так как после облучения уровень СТГ снижается медленно, в течение нескольких лет, то пока уровень СТГ не достигнет целевых значений, назначают пролонгированные аналоги соматостатина.

7.3. Нарушение секреции гормонов нейрогипофиза

7.3.1. Сниженная секреция или действие антидиуретического гормона (несахарный диабет)

Снижение секреции или действия АДГ сопровождается повышенной потерей жидкости (несахарный диабет), чем и обусловлены основные проявления заболевания.

Несахарный диабет (НД) определяют как патологическое состояние, при котором теряется большое количество разведённой и гипотонической мочи (как правило, более 30 мл/кг в сутки с осмолярностью мочи менее 300 мОсм/кг и удельным весом менее 1010).

7.3.1.1. Причины

Выделяют четыре клинических варианта НД, которые детально описаны в разделе «Эндокринные болезни».

• Центральный (нейрогипофизарный) НД.

• Нефрогенный НД.

• Первичная полидипсия.

• НД беременных.

7.3.1.2. Симптомы

В табл. 7.11 представлены симптомы и признаки НД.

Таблица 7.11.

Симптомы несахарного диабета

7.3.1.3. Биохимия крови и мочи

Изменения биохимических показателей при гипосекреции АДГ представлены в табл. 7.12.

Таблица 7.12.

Изменения биохимических показателей при гипосекреции антидиуретического гормона

7.3.1.4. Патогенез симптомов и признаков

Диагностическая гипотеза «НД» обосновывается наличием у больного двух тесно связанных друг с другом симптомов — полиурии и полидипсии. При этом следует иметь в виду, что первичным нарушением при центральном и нефрогенном НД бывает нарушение механизмов обратной реабсорбции воды в почках (полиурия) за счёт абсолютной (центральный НД) или относительной (резистентность почек к действию АДГ, нефрогенный НД) недостаточности АДГ. С другой стороны, при первичной полидипсии пусковым механизмом развития патологии становится повышенное потребление воды (полидипсия, «злоупотребление» водой), а полиурия — её следствие.

За исключением полиурии/полидипсии, описанные выше жалобы и объективные признаки являются, по сути, проявлениями дегидратации организма, которая связана с повышенной потерей жидкости с мочой. Если приём жидкости полностью компенсирует её потери с мочой, то, кроме полиурии/полидипсии, больные ни на что не жалуются.

При центральном НД полиурия возникает, потому что недостаточно секретируется АДГ, хотя она появляется только в случае потери до 90 % вазопрессин-секретирующих нейронов. Если механизм жажды при этом не нарушен, то в результате гиперосмолярности плазмы крови повышается потребление воды, и осмолярность плазмы восстанавливается.

При нефрогенном НД полиурия развивается вследствие нечувствительности (резистентности) почек к действию АДГ. При этом возникает гипотоническая полиурия на фоне нормального содержания АДГ в крови, а назначение экзогенного АДГ не снижает объём выделяемой мочи и не повышает её осмолярность. Основное нарушение при нефрогенном НД заключается в неспособности собирательных канальцев почек повысить их проницаемость для воды в ответ на вазопрессин (АДГ), что приводит к повышенной потере организмом воды, а это, в свою очередь, ведёт к повышению осмолярности плазмы и гипернатриемии.

7.3.1.5. Сопутствующие состояния, болезни и осложнения

При НД возможны такие состояния/заболевания и осложнения.

• Центральный НД.

• Патология задней доли гипофиза.

• Дегидратация.

• Артериальная гипотензия.

• Гиповолемия.

• Синдром ортостатической артериальной гипотензии.

• Снижение внутрисосудистого объёма.

• Гипернатриемия.

• Гиперхлоремия.

• Гиперкальциемия.

• Гиперурикемия.

• Гипоурикемия.

• Эффект гемоконцентрации.

• Гиперосмолярное состояние.

• Гипокалиемия.

• Пренатальная азотемия.

• Энурез функциональный.

• Синдром изостенурии.

• Запор.

• Токсическое действие декломицина✗ (Declomycin).

• Ксеростомия (недостаточное слюноотделение).

7.3.2. Гиперсекреция антидиуретического гормона (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона)

Гиперсекреция АДГ — ведущее проявление патологического состояния, которое называют синдромом неадекватной секреции АДГ (СНАДГ, или в английской транскрипции — SIADH, от англ. Syndrome of Inappropriate secretion of AntiDiuretic Hormone).

Синдром неадекватной секреции АДГ (СНАДГ) вызван избыточной или неадекватной секрецией или действием АДГ, что сопровождается:

• гипонатриемией разведения с клиническими проявлениями гиперволемии (также называемой эуволемической);

• сниженной осмолярностью плазмы;

• нарушением экскреции воды с понижением объёма выделяемой мочи, что приводит к повышению объёма циркулирующей жидкости и к нарушению осмолярности плазмы.

Поскольку не у всех больных происходит повышение содержания АДГ, то в названии синдрома используют термин «неадекватная», а не «повышенная» секреция АДГ. Некоторые авторы также отличают истинный СНАДГ от «нефрогенного неадекватного антидиуреза» (вызванного почечными механизмами, отличными от действия АДГ).

Выделяют четыре типа СНАДГ.

• Тип 1 — непредсказуемая гиперсекреция АДГ, не связанная с осмолярностью плазмы, встречается чаще всего (40 %) и обычно обусловлена опухолью, секретирующей АДГ.

• Тип 2 — «нарушенная установка осмостата», когда осморегуляция осуществляется вокруг нижней границы нормы осмолярности.

• Тип 3 — «дефект осмостата», когда осморегуляция происходит нормально до тех пор, пока в крови не развивается гипотония плазмы и, несмотря на это, секреция АДГ продолжается.

• Тип 4 — секреция вазопрессина регулируется нормально, но при этом возможно нарушение со стороны рецепторов к АДГ или секретируется альтернативный АДГ.7.3.2.1. Причины

В табл. 7.13 представлены причины СНАДГ.

Таблица 7.13.

Причины синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона

7.3.2.2. Симптомы

Симтомы и признаки, сгруппированные по системам, представлены в табл. 7.14.

Таблица 7.14.

Симптомы и признаки при повышенной секреции антидиуретического гормона

Несмотря на то обстоятельство, что гипо — и гиперсекреция АДГ — противоположные (симметричные) состояния, не весь набор симптомов этих состояний симметричен, а лишь некоторые (табл. 7.15). Клиницисту такой анализ полезно проводить для облегчения запоминания «симметричных» (противоположных) симптомов эндокринных болезней, отражающих симметричность патогенеза болезней: гипо — или гиперсекрецию гормона. Тем более что симметричные симптомы, как правило, специфичны — встречаются при ограниченном круге эндокринных болезней, поэтому служат базисными для организации дифференциальнодиагностического поиска.

Таблица 7.15.

Симметричные симптомы при нарушении секреции антидиуретического гормона

Остальные симптомы при нарушении секреции АДГ, если не совпадают, то не являются симметричными.

7.3.2.3. Биохимия крови и мочи

В табл. 7.16 представлены изменения биохимических показателей при СНАДГ, из которых диагностически значимы в клинике гипоосмолярная гипонатриемия в сочетании с максимально концентрированной мочой (осмолярность более 300 мОсм/л). Уровень АДГ непропорционально высокий по отношению к осмолярности, но при этом может быть и в нормальных пределах.

Таблица 7.16.

Изменения биохимических показателей при гиперсекреции антидиуретического гормона

7.3.2.4. Патогенез симптомов и признаков

Если больной с СНАДГ потребляет нормальный объём жидкости, то она в организме задерживается вследствие повышенной секреции АДГ. В результате повышается объём циркулирующей крови и, соответственно, АД, что, в свою очередь, повышает почечную фильтрацию, поэтому увеличивается потеря натрия с мочой. Гиперволемия стимулирует секрецию предсердного натрийуретического пептида, который усиливает потерю натрия с мочой. В результате разведения крови и повышения экскреции натрия содержание натрия в крови падает (гипонатриемия), и осмолярность крови снижается. В случае выраженной гипонатриемии может выделяться максимально разведённая моча. Если больной ограничивает приём жидкости, то содержание натрия сыворотки крови и осмолярность нормализуются.

Источником повышенной секреции АДГ может быть гипофиз (90 % случаев) или эктопическая секреция. При СНАДГ выделяют несколько вариантов нарушения секреции АДГ:

• нерегулярные пики секреции АДГ, чаще всего из эктопических опухолей;

• неадекватно повышенный и неподавляемый базальный уровень АДГ;

• нарушение порогового значения для триггерной стимуляции секреции АДГ: более низкий, чем в норме, уровень осмолярности плазмы, стимулирует секрецию АДГ.

Часто обнаруживаемая при СНАДГ гипоурикемия вызвана повышенным клиренсом мочевой кислоты за счёт стимуляции рецептора вазопрессина V1.

Интерлейкин-6 вызывает СНАДГ при недомогании, воспалении и стрессе, так как стимулирует секрецию АДГ.

Многие болезни лёгких сочетаются с СНАДГ, хотя механизм развития при них СНАДГ в большинстве случаев неясен. Наиболее вероятный фактор — интерлейкин-6, так как он стимулирует секрецию АДГ как in vitro, так и in vivo.

Очевиден механизм развития СНАДГ при мелкоклеточном раке лёгкого, когда раковые клетки синтезируют и секретируют АДГ или АДГ-подобные вещества, которые иммунологически и биологически неотличимы от АДГ, синтезируемого в гипоталамусе.

Значительное снижение концентрации натрия в плазме крови (до 125 ммоль/л и ниже) приводит к развитию симптомов водной интоксикации: появляются вялость, головная боль, анорексия, тошнота, рвота, депрессивное состояние, нарушение сна, сонливость, мышечная слабость, спазмы мышц, судороги. Дальнейшее снижение концентрации натрия (ниже 120 ммоль/л) и осмолярности плазмы менее 250 мОсм/л ведёт к спутанности сознания, дезориентации, психозам, сомноленции, судорогам, снижению температуры тела, потере сознания, коме и становится результатом отёка мозга. Степень гипонатриемии не всегда коррелирует с клинической симптоматикой — тяжесть состояния в большой степени зависит от скорости и интенсивности нарастания гипоосмолярности в спинномозговой жидкости.

7.3.2.5. Диагностика и дифференциальная диагностика

В табл. 7.17 представлены отклонения биохимических параметров при СНАДГ.

Таблица 7.17.

Изменения биохимических параметров при синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона

*Фракционную экскрецию мочевой кислоты (ФЭМК) рассчитывают по формуле: ФЭМК (%) = [(мочевая кислота мочи) х (креатинин сыворотки крови)] / [(мочевая кислота сыворотки крови) х (креатинин мочи)] х 100.

Диагностическими для СНАДГ служат следующие ниже критерии (при отсутствии нарушения функции почек).

• Снижена эффективная осмолярность (ЭО), которую рассчитывают по формуле:

ЭО = 2 (Na+ + K+) + гликемия,

(размерности концентрации натрия и калия — в мЭкв/л, а глюкозы в крови — в ммоль/л).

• Неадекватно повышена осмолярность (концентрация) мочи на фоне гипоосмолярности в сыворотке крови.

• Клинические признаки эуволемии, несмотря на гипоосмолярность сыворотки крови, т. е. отсутствуют симптомы гиповолемии (тахикардия, ортостатическая артериальная гипотензия) или гиперволемии (периферические отёки, асцит).

• Повышена экскреция натрия с мочой (<20 ммоль/л), несмотря на нормальное потребление натрия и воды.

• Отсутствуют другие причины эуволемической гипоосмолярности сыворотки крови (гипокортицизм или гипотиреоз).

Для окончательного установления диагноза СНАДГ достаточно выявления указанных выше признаков. Однако иногда для верификации диагноза проводят тест с водной нагрузкой.

Проба с водной нагрузкой

Противопоказания. Этот тест не назначают больным с уровнем Na <125 ммоль/л или осмолярностью плазмы <275 мОсм/кг из-за риска резкого ухудшения гипонатриемии/гипоосмолярности.

Подготовка

• Пробу проводят натощак.

• В ночное время накануне ограничений в приёме жидкости нет.

• Следует избегать приёма кофеина и курения.

• Перед началом пробы больного взвешивают, затем ставятся внутривенный катетер (допустим, в 08:30).

• Перед пробой больной находится в спокойном состоянии 30 мин.

Водная нагрузка

• До приёма жидкости в тесте исследуют осмолярность мочи и крови, а также уровень АДГ (необязательно).

• Больной выпивает в течение 15 мин воду в объёме 20 мл на 1 кг массы тела.

• Измеряют диурез каждый час в течение 4 ч.

• Определяют осмолярность плазмы и мочи, а также содержание АДГ каждый час в течение 4 ч.

Фаза восстановления

• Исследование натрия сыворотки крови через 2 ч после завершения теста.

• Исследование натрия и осмолярности натощак на следующий день.

Интерпретация

У здорового человека за 4 ч выводится 78–82 % принятой жидкости. В случае СНАДГ может выводиться 30–40 %. Тест редко применяют для диагностики СНАДГ, но он может быть полезным при непостоянном и рецидивирующем течении болезни.

Составляет некоторую проблему дифференцирование эуволемического состояния от гиповолемического с сопутствующей потерей натрия с мочой (почечный солевой диабет), так как концентрация натрия в моче и фракционная экскреция натрия идентичны в обоих случаях (табл. 7.18). Один из способов дифференцировать эти состояния — вводить 2 сут (48 ч) 0,9 % раствор натрия хлорида со скоростью 1 л/24 ч. Это улучшает показатели гипонатриемии >5 мЭкв/л преимущественно при гиповолемии. У больных с СНАДГ не наблюдают изменения концентрации натрия или, по крайней мере, его содержания <5 мЭкв/л. С другой стороны, ограничение жидкости до 600–800 мл/сут в течение 2–3 дней улучшает содержание натрия в крови (компенсирует гипонатриемию) при СНАДГ, но не при почечном солевом диабете.

Таблица 7.18.

Сравнение различных гипонатриемических состояний

7.3.2.6. Сопутствующие состояния, болезни и осложнения

При НАДГ возможны такие сопутствующие состояния/заболевания и осложнения.

• Идиопатический СНАДГ.

• Задержка воды.

• Гипонатриемия.

• Гипокалиемия.

• Гипомагниемия.

• Гипокальциемия.

• Гипоальбуминемия/гипопротеинемия.

• Гипоосмолярное состояние.

• Галлюцинации.

• Судороги/малые эпилептические припадки.

• Кома/нарушение сознания.

7.3.2.7. Лечение

Лечение заключается в устранении первопричины. Также проводят следующие мероприятия.

• Ограничение жидкости до 500–750 мл/сут.

• Если синдром не является быстро проходящим эпизодом, а состояние хроническое и больной не может резко ограничивать потребление жидкости, может быть назначена лекарственная терапия. Может оказаться эффективным демеклоциклин✗, вызывающий неполный НД. В настоящее время проходят клинические испытания антагониста вазопрессина толваптан✗.

• В случае острого состояния может потребоваться введение изотонического раствора натрия хлорида. Однако при этом нужно проявлять особую осторожность, так как быстрая гиперкоррекция гипонатриемии может вызвать демиелинизацию варолиевого моста мозга. Для предотвращения этого осложнения скорость коррекции не должна превышать 0,5 ммоль/л в час.

Глава 8

Щитовидная железа

8.1. Методы исследования

8.1.1. Лабораторные и инструментальные методы

8.1.1.1. Исследования in vitro

Сывороточный Т₄ [среднее референсное значение 65–155 нмоль/л (5–12 мкг%)]. Общий уровень сывороточного Т₄ определяют иммунохемилюминесцентным методом или радиоиммунологически, и на него влияют два основных фактора — интенсивность секреции Т₄ щитовидной железой и связывающая способность сыворотки для Т₄ (до 99,9 % циркулирующего Т₄ связано с белками сыворотки крови). Нарушение связывания Т₄ с белками не влияет на биологическое действие гормона, поэтому ни гипотиреоз, ни гипертиреоз при этом не возникают. Нетиреоидные тяжёлые системные болезни сопровождаются изменением уровня Т₄ (в ~25 % случаев умеренно снижается и в ~2 % умеренно повышается) без признаков нарушения тиреоидного статуса. В связи с этим для уточнения диагноза в таких ситуациях необходимо исследование концентрации СТ₄.

Свободный Т₄ [СТ₄, среднее референсное значение 10,325,8 пмоль/л (0,8–2,0 нг%)]. СТ₄ наиболее точно отражает тиреоидный обмен, и на его показатели не влияют белки крови или нетиреоидные заболевания. Существуют различные методы определения содержания СТ₄, как прямые, так и косвенные.

Сывороточный Т₃ [среднее референсное значение 1,22,8 нмоль/л (80–180 нг%)]. На его уровень влияет как функция щитовидной железы, так и связывающая способность белков для Т₃ сыворотки. Так как источником Т₃ в организме служит Т₄, то все состояния, которые влияют на уровень Т₄, отражаются и на уровне Т₃. При нетиреоидных болезнях его содержание если и меняется, то обычно в сторону понижения и без нарушения тиреоидного статуса (эутиреоз). Для уточнения диагноза в таких случаях точно так же, как и при исследовании Т₄, необходимо определение свободного Т₃, для чего существуют различные методы.

Сывороточный ТТГ (среднее референсное значение 0,3–4,0 мЕД/л) определяют иммунохемилюминесцентным методом, причём измерение уровня ТТГ служит одним из наиболее надёжных методов скринингового амбулаторного исследования функции щитовидной железы: повышенный его уровень свидетельствует о сниженной функции щитовидной железы. Современные методы определения ТТГ очень чувствительны — нижняя граница составляет 0,01 мЕД/л.

Вместе с тем исследование содержания ТТГ очень надёжно только у пациентов, которые, кроме заболеваний щитовидной железы, более ничем не страдают. При ряде нетиреоидных патологических состояний уровень ТТГ отличается от нормального.

Конец ознакомительного фрагмента.