Боковой амиотрофический склероз

Андрей Степанович Брюховецкий

В монографии анализируются современные представления о боковом амиотрофическом склерозе. Предложена гипотеза, согласно которой БАС – это постгеномная болезнь гемопоэтических стволовых клеток, что открывает пути ранней диагностики заболевания и профилактики фатального исхода. Книга предназначена для широкого круга специалистов: врачей-клиницистов, научных сотрудников специализированных НИИ, молекулярных биологов, биохимиков, генетиков, преподавателей и студентов медицинских вузов.

Предисловие

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — одно из самых тяжелых заболеваний нервной системы у человека. Для любого врача-невролога или нейрофизиолога встреча с больным БАС это всегда испытание, неловкое положение, а порой и отчаяние от своего бессилия и врачебной несостоятельности. Поставить этот страшный диагноз — большая ответственность для невролога, потому что, по сути, это смертный приговор, и врач должен сообщить об этом пациенту, найти нужные слова для него и его родственников, чтобы сгладить удар трагедии, по возможности предотвратить суицид и другие необдуманные действия, не покривив при этом душой.

На первый взгляд диагностика БАС не вызывает затруднений, так как заболевание имеет характерную клиническую картину и патогномоничные изменения на электронейромиографии (ЭНМГ), обусловленные поражением мотонейронов передних рогов спинного мозга. Если, будучи неврологом или специалистом в области нейронаук, вы не разбираетесь в тонкостях ЭНМГ, вам на помощь придет опытный нейрофизиолог, который сделает это исследование и поставит правильный диагноз за вас. Клиническая манифестация БАС возникает только тогда, когда у больного погибла подавляющая часть мотонейронов (по разным данным, до 80% и более). Но даже если представить, что нам удалось диагностировать БАС на ранней стадии, все равно помочь больному мы не сможем. Как и во времена Шарко, сегодня, в конце второй декады XXI в., эффективного лечения этого заболевания не существует.

Что же сегодня мы знаем о данной болезни? Да почти все, и в то же время почти ничего! Это парадоксальная ситуация. Впервые клиническую картину этого заболевания в 1869 г. описали французский исследователь Жан-Мартен Шарко и его ученик Аликс Жоффруа, а уже в 1871 г. Шарко выделил эту болезнь как самостоятельное нервное заболевание на основании описанного им симптомокомплекса фасцикуляций и атрофии мышц языка и конечностей, наличия спастических парезов и параличей, в том числе бульбарного паралича, и обнаружения при аутопсии склерозирования и атрофии клеток передних рогов спинного мозга. Главной научной заслугой Шарко было то, что он первый сопоставил найденные на аутопсии изменения в передних рогах, которые он обозначил как «склероз», с типичной клинической картиной болезни и дал соответствующее название этой, как он считал, «спинальной» болезни. Болезнь также еще называли «мышечной сухоткой», о которой в 1885 г. русский ученый К. В. Рот написал в своей известнейшей одноименной монографии. Он описал в ней несколько случаев БАС и также обнаружил патологические изменения в передних рогах и перерождение пирамидных путей в спинном и продолговатом мозге у этих пациентов. Учение о боковом амиотрофическом склерозе возникло значительно позже, уже в самом конце XIX и начале XX в., как новый научный взгляд на полученные рядом исследователей гистопатологические факты, свидетельствующие о тяжелом системном нейродегенеративном органическом дефекте в центральной нервной системе с последующим разрушением нервно-мышечного аппарата, приводящим к быстрой смерти пациента вследствие нарушения дыхания. Основную веху в формировании нового научного мировоззрения на эту болезнь заложил еще в 1883 г. русский врач А. Я. Кожевников, который показал, что БАС это не только поражение спинного мозга, как утверждал Шарко, а болезнь, связанная с перерождением всего пирамидного тракта. Она не ограничивается только спинным и продолговатым мозгом, а вовлекает в патологический процесс варолиев мост, ножки мозга, внутреннюю капсулу и белое вещество полушарий вплоть до среднего и верхнего отдела передней центральной извилины. Именно А. Я. Кожевников сделал революционные открытия и впервые в мире доказал вовлечение всего пирамидного тракта в патологический процесс при БАС. И. П. Мержеевский и А. Ф. Эрлицкий в 1883 г., P. Marie в 1885 г., В. А. Муратов в 1889 г., Hoche в 1897 г. и многие другие отечественные и зарубежные исследователи описали самые различные дегенеративные повреждения головного и спинного мозга — от глазодвигательных нервов до передних, боковых и задних столбов спинного мозга и даже мягкой мозговой оболочки (Czylarz u.Marburg: Beitrag zur Histologie und Pathogenese der S.L.A. Z. klin. Med., 1901). Сегодня эти морфофункциональные представления об объеме поражения нервной ткани при БАС значительно расширены и систематизированы, но полного понимания этиопатогенеза БАС, равно как и патогенетического лечения как не было, так и нет.

Современные геномные, транскриптомные, протеомные, метаболомные, секретомные и прочие «омные» исследования при БАС привели нас к пониманию определенных генетических и молекулярных механизмов, лежащих в основе этой болезни. Однако все эти знания носят, скорее, описательный характер и пока не позволяют приступить к разработке эффективного патогенетического лечения этого смертельного заболевания. Новые научные данные о БАС, включающие результаты экспериментального и математического моделирования и глобального анализа электронных баз данных генома и транскриптома, выполненного в рамках глобального проекта «Геном человека», так и остались отдельными компонентами большого и непонятного «паззла» под названием БАС. Не найдено главное системообразующее начало, которое могло бы объединить все известные научные факты в единую картину, позволяющую понять природу этой смертельной болезни и предложить эффективное лечение. Мы летаем в космос, разговариваем друг с другом, находясь на противоположных точках Земного шара или даже в космическом пространстве, делаем уникальные микрохирургические операции, трансплантируем органы и ткани, создаем уникальные «умные» лекарственные препараты, обладающие адресным действием, но мы абсолютно бессильны перед БАС, как и перед целым рядом подобных ему нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, БАС-деменции, болезнь Паркинсона и пр.). Современная неврология от безысходности занимается созданием стратегий паллиативной помощи этим обреченным людям, осознавая свое бессилие перед быстрым и фатальным концом этой болезни. Для кардинального решения проблемы БАС нам необходим некий интегральный стержень, на который можно будет нанизать колоссальное количество разрозненной информации, сопоставить все эти данные в некой единой системе координат и увидеть «свет в конце туннеля».

Представленная вашему вниманию книга ни много ни мало претендует на то, чтобы дать полноценное системное представление о БАС и стать первым «лучом света» в беспроглядной мгле негативных прогнозов и паллиативных клинических подходов. Можно по-разному относиться к попытке систематизации знаний о БАС, предпринятой автором, но в одном, думаю, ему не сможет отказать ни один читатель: в оригинальности подхода, низвергающего представления классической неврологии о патоморфологии и патофизиологии БАС.

Автор ищет причину болезни не в очередном патоспецифическом белке, аккумулирующемся в мотонейронах и вызывающем его дегенерацию, а пытается объяснить патогенез БАС через системные механизмы нарушения иммунного ответа. Вопреки мировому тренду уходя от анализа локальных повреждений мотонейрона, автор пытается мотивированно объяснить аутоиммунный характер этого заболевания на примере аутоагрессии клонов иммунных клеток, возникших из патологической гемопоэтической стволовой клетки (ГСК). На самом деле причин первичного и вторичного поражения нервной ткани при БАС известно действительно много. За последние полтора века предлагались десятки противоречивых теорий возникновения БАС, от инфекционно-токсической и вирусной до врожденной слабости или генетической неполноценности нервной ткани. Анализируя существующие теории, автор пытается с позиций фундаментальной науки обосновать аутоиммунную теорию возникновения болезни, которая, по его мнению, является следствием системных нарушений на уровне генома и протеома ГСК костного мозга у пациента. Автор убежден, что этиологические факторы болезни формируют геномные, транскриптомные и протеомные изменения в биоинформационной структуре ГСК и определяют модификацию ее секретома, имеющего важнейшее значение в регуляции всей иерархии потомков аутологичной ГСК, в том числе и для цитотоксических ее потомков, опосредующих аутоагрессию. Автор вводит новый научный термин специфической недостаточности иммунной системы (НИС) и демонстрирует ее проявления при БАС. По мнению автора, диагностика НИС может быть осуществлена путем протеомного анализа мембранных маркеров аутологичных ГСК пациента. Удивительным образом автору удалось показать, что в семейных формах БАС патология ГСК может возникать раньше, чем повреждение мотонейронов. Этот феномен требует детальной проверки и уточнения, но если выявленные изменения протеомного профиля мембранных белков ГСК действительно окажутся специфичными для БАС на доклинической стадии, то нам открывается уникальная возможность ранней молекулярно-биологической диагностики и, возможно, даже профилактики данного заболевания. Очень интересно изучить этот феномен и при других нейродегенерациях, например при болезни Альцгеймера, где накопление патологических тау-белков в нейронах очень напоминает патологию при БАС.

Научные объяснения молекулярно-нацеленной терапии, представленные автором в последней главе монографии, мне показались довольно точными, основанными на объективных данных иммунного статуса больного и анализе нейроспецифических белков в крови и ликворе пациента. Они открывают новые перспективы таргетного лечения неизлечимых нейродегенеративных заболеваний. Опыт автора очень интересен, но требует тщательной проверки и, в случае его подтверждения, масштабирования при других заболеваниях.

Молекулярно-биологическая диагностика БАС, предложенная автором, открывает перспективы не только ранней диагностики, но и потенциального направления терапии. Поскольку, по мнению автора, в основе болезни лежит ГСК с патологически измененным протеомом, становится понятно, почему при БАС неэффективны аутологичная трансплантация костного мозга, гормонотерапия глюкокортикоидами и терапия блокаторами цитокиновых рецепторов, которые высокоэффективны при других аутоиммунных болезнях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите или рассеянном склерозе). Если следовать логике автора, при БАС, в отличие от перечисленных выше заболеваний, иммуносупрессия аутореактивных клонов лимфоцитов не приводит к нормализации состава иммунокомпетентных клеток, поскольку измененные ГСК по-прежнему генерируют патологические клоны. Таким образом, по мнению автора, больным с БАС может помочь лишь трансплантация аллогенного костного мозга от иммуносовместимого донора, с последующим восстановлением поврежденных мотонейронов с помощью современных нейрорегенеративных технологий. Если предположение автора верно, то такая клеточно-лекарственная иммунотерапия БАС, целенаправленно воздействующая на ключевое звено патогенеза в виде измененной ГСК, обретает логику и здравый смысл. Так или иначе, но подход, основанный на персонализированном анализе протеома и развернутого иммунного статуса, представляется правильным и заслуживает доверие. В свете гипотезы о патологической ГСК, генерирующей цитотоксические клоны, повреждение мотонейрона при БАС автор считает не причиной, а следствием. Сама по себе эта точка зрения не является новой в неврологии, но в отличие от предыдущих исследователей, высказывающих ее, автор пытается найти логическое объяснение этого факта, а не просто констатирует его. Несомненно, предлагаемая гипотеза спорна и потребуются дополнительные исследования независимых коллективов, чтобы подтвердить или опровергнуть ее, однако в любом случае это — новый, альтернативный взгляд на фатальную болезнь, с которым интересно и полезно ознакомиться любому специалисту в области нейронаук.

В свете развития технологий редактирования генома с помощью CRISPR/Сas9, предлагаемая автором технология трансплантации алогенных ГСК может быть заменена на трансплантацию редактированных аутологичных ГСК. Более того, автором предлагается даже определенный сценарий такого редактирования, включающий исправление генов SOD1 и FUS.

Данная работа — итог многолетнего и кропотливого изучения бокового амиотрофического склероза автором и его коллегами и, при всей неоднозначности предлагаемых гипотез и подходов, эта интересная монография способствует расширению наших знаний о БАС и дает надежду на его успешную терапию в будущем. Пожелаем автору и нам всем дальнейших успехов в этой области и новых достижений.