Законы эпидемий. Как развиваются и почему прекращаются эпидемии болезней, финансовые кризисы, вспышки насилия и модные тренды

Адам Кучарски, 2020

Почему финансовые пузыри растут столь стремительно? Почему так эффективны компании по дезинформации? Почему так трудно остановить вспышки насилия? Чем объяснить заразность одиночества? Что делает контент вирусным? Оказывается, распространение практически всего – от заразных болезней до модных трендов и инновационных идей – подчиняется одним и тем же законам. Именно о них просто, доходчиво, аргументированно и чрезвычайно увлекательно рассказывает в этой книге математик и эпидемиолог Адам Кучарски, которого газета «Гардиан» назвала «“голосом разума” посреди коронавирусного безумия».

1

Теория событий

В три года я разучился ходить. Это происходило постепенно: сначала мне стало трудно вставать, я часто терял равновесие. Но вскоре мое состояние ухудшилось. Я не мог пройти даже небольшое расстояние, а ступеньки и горки превратились в почти непреодолимые препятствия. В одну из пятниц апреля 1990 года родители отвезли меня с моими ослабевшими ногами в Королевскую объединенную больницу в Бате. На следующее утро меня осмотрел невролог. Сначала он предположил, что у меня опухоль в позвоночнике. Несколько дней я проходил обследование, которое включало рентген, анализ крови, нервную стимуляцию и поясничный прокол для забора спинномозговой жидкости. Когда пришли результаты, диагноз изменился: у меня выявили редкое заболевание, известное как синдром Гийена — Барре (СГБ). Эта болезнь, названная в честь французских неврологов Жоржа Гийена и Жана Александра Барре, возникает из-за сбоя в работе иммунной системы. Вместо того чтобы защищать мой организм, иммунная система атаковала нервы, и в результате у меня развился паралич.

Писатель Александр Дюма однажды сказал устами своего персонажа, что вся человеческая мудрость заключена в двух словах: ждать и надеяться^[8]. Именно в этом и состояло мое лечение — в ожидании и надежде. Моим родителям вручили разноцветный бумажный язычок, чтобы проверять силу моего дыхания (домашних устройств для таких маленьких детей тогда не существовало). Если я не смогу развернуть язычок, дунув в него, значит, паралич добрался до мышц, расширяющих грудную клетку.

Из того времени сохранилась фотография, где я сижу на коленях у дедушки. Он в инвалидной коляске. Дедушка заразился полиомиелитом в Индии, когда ему было 25 лет, и с тех пор не мог ходить. Я знал его только таким — сильные руки заменяли ему непослушные ноги. В этом смысле мы с ним были одновременно похожи и не похожи. У нас были общие симптомы, но полиомиелит не лечится, а СГБ обычно со временем проходит.

Поэтому мы ждали и надеялись. Бумажный язычок неизменно разворачивался, и в какой-то момент начался долгий процесс восстановления. Родители сказали, что название моей болезни расшифровывается как «медленное выздоровление» (GBS — Getting Better Slowly). Только через год я снова смог ходить, и понадобился еще год, чтобы у меня наконец получилось нечто похожее на бег. Чувство равновесия восстанавливалось еще несколько лет.

Вместе с симптомами уходили и воспоминания. Случившееся со мной казалось далеким, словно все это было в другой жизни. Я уже не помнил, как родители перед уколом давали мне шоколад и как я потом отказывался его есть — даже просто так, — боясь того, что за этим последует. Стерлись и воспоминания о большой перемене в начальной школе, когда все дети играли в догонялки, а я просто смотрел — мои ноги были еще слишком слабыми и я не мог угнаться за другими. За 25 лет, прошедших после выздоровления, я не вспоминал об СГБ. Я закончил школу, поступил в университет, защитил диссертацию. СГБ — крайне редкое заболевание, и речь о нем никогда не заходила. Кто такой Гийен? Какой еще Барре? Для меня эта история закончилась — и стерлась из памяти.

Как оказалось, не навсегда. В 2015 году я приехал в Суву, столицу Фиджи, и снова столкнулся с этим заболеванием, на этот раз уже как специалист. Я прибыл для того, чтобы помочь с изучением недавней эпидемии лихорадки денге^[9]. Вирус, который переносят комары, периодически вызывает вспышки этого заболевания на островах Тихого океана, в том числе на Фиджи. Как правило, симптомы проявляются слабо, но иногда болезнь может сопровождаться сильной лихорадкой, требующей госпитализации. В первые месяцы 2014 года в больницы Фиджи обратилось более 25 тысяч человек с подозрением на лихорадку денге, что стало серьезным испытанием для местной системы здравоохранения.

Если вы уже представили себе офис на залитом солнцем пляже, я вас разочарую: эта картина не имеет отношения к Суве. В отличие от Западного округа Фиджи с его многочисленными курортами, столица страны — это портовый город на самом большом острове архипелага, Вити-Леву. Две главные улицы огибают полуостров, на котором расположена Сува, и образуют нечто по форме напоминающее подковообразный магнит, постоянно притягивающий к себе дожди. Местные жители, наслышанные о погоде в Британии, говорили мне, что здесь я буду чувствовать себя как дома.

Вскоре последовало другое напоминание о доме, связанное с далеким прошлым. Во время ознакомительной встречи коллега из Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) упомянул, что на островах Тихого океана отмечаются кластеры распространения синдрома Гийена — Барре. Это необычные кластеры: как правило, в год выявляют один-два случая на 100 тысяч человек, но в отдельных местах СГБ встречается в два раза чаще^[10].

Никто так и не установил причину моей болезни. Иногда СГБ возникает вследствие инфекции — его связывали с гриппом, пневмонией и другими заболеваниями^[11], — но порой появляется без видимых причин. В моем случае синдром оказался просто «шумом», случайным сбоем в сложной системе человеческого здоровья. Но в 2014–2015 годах на островах Тихого океана СГБ был своеобразным сигналом — как и врожденные пороки развития, которые вскоре были выявлены в Латинской Америке.

За всеми этими сигналами стоял вирус Зика, названный в честь леса Зика на юге Уганды. Этот близкий родственник вируса денге впервые был обнаружен в 1947 году у комаров из того самого леса. На местном наречии «зика» означает «разросшийся»^[12] — и болезнь тоже разрослась, распространившись по всему миру, от Уганды до Таити и Рио-де-Жанейро. Те странные явления, которые ученые наблюдали в 2014 и 2015 годах на Тихом океане и в Латинской Америке, вскоре стали понятнее. Исследователи нашли доказательства связи между вирусом Зика и неврологическими нарушениями: как и СГБ, вирус Зика, по всей видимости, вызывал осложнения беременности. Больше всего ученых встревожила микроцефалия, при которой младенцы рождались с уменьшенным размером мозга и, соответственно, маленьким черепом^[13]. Эта аномалия развития может иметь очень серьезные последствия, от судорог до умственной отсталости.

В феврале 2006 года, исходя из предположения, что вирус Зика вызывает микроцефалию у новорожденных^[14], ВОЗ объявила эту эпидемию «чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение», или PHEIC (произносится как «фейк»). Согласно первичным исследованиям, на каждые 100 заражений вирусом Зика во время беременности приходится от 1 до 20 новорожденных с микроцефалией^[15]. Хотя в случае с вирусом Зика наибольшее беспокойство вызывала микроцефалия, первым привлек внимание органов здравоохранения, и мое тоже, синдром Гийена — Барре. В 2015 году, сидя в своем временном офисе в Суве, я понял, что почти ничего не знаю об этом заболевании, так сильно повлиявшем на мое детство. Мое невежество было по большей части добровольным, в некотором смысле с подачи родителей (что вполне понятно): только по прошествии многих лет они сказали мне, что от СГБ я мог умереть.

В то же время медицинский мир столкнулся с еще большей нехваткой информации. Лихорадка Зика ставила перед учеными огромное количество вопросов, на большинство из которых никто не знал ответа. «Ученым редко доводилось заниматься исследованиями с такой срочностью и с таким небольшим набором исходных данных», — писала эпидемиолог Лаура Родригес в начале 2016 года^[16]. Для меня сложнее всего было понять динамику этих вспышек лихорадки Зика. Насколько легко распространяется инфекция? Похожи ли эти вспышки на вспышки лихорадки денге? Скольких случаев заражения следует ожидать?

Чтобы ответить на эти вопросы, наша группа начала разрабатывать математические модели эпидемий. В настоящее время этот подход широко применяется и в здравоохранении, и в других областях. Но когда и где впервые появились эти модели? И как они работают на самом деле? История началась в далеком 1883 году с молодого военного врача, резервуара для воды и разгневанного штабного офицера.

Рональд Росс хотел стать писателем, но отец заставил его поступить в медицинский колледж при больнице Святого Варфоломея в Лондоне. Учебу молодой человек пытался совмещать с сочинением стихов, пьес и музыки, и поэтому в 1879 году из двух выпускных экзаменов Росс успешно сдал только один — по хирургии. Это означало, что он не мог претендовать на должность в Индийской медицинской службе — а именно такую карьеру прочил ему отец^[17].

Не имея возможности работать терапевтом, Росс целый год провел в Атлантике судовым врачом, после чего сдал оставшийся экзамен и в 1881 году все же устроился в Индийскую медицинскую службу. Два года он провел в Мадрасе, а в сентябре 1883-го его перевели в Бангалор на должность гарнизонного врача. С колониальной точки зрения это было райское место — залитый солнцем город с садами и виллами, украшенными колоннами. Единственной проблемой для Росса стали комары. Казалось, его новое бунгало привлекало гораздо больше комаров, чем другие армейские постройки. Росс подозревал, что все дело в бочке для воды, стоявшей прямо под его окном: над ней роились насекомые.

Росс перевернул бочку, лишив комаров благоприятной для размножения среды. И это явно помогло: лишившись стоячей воды, насекомые оставили его в покое. Вдохновленный успехом, он попросил у штабного офицера разрешения убрать остальные бочки — а заодно избавиться и от прочих емкостей и жестянок, разбросанных по территории: ведь если комарам негде будет размножаться, они просто улетят. Офицер отказал. «Он очень рассердился и запретил что-либо делать, — вспоминал впоследствии Росс. — Он заявил, что это противоречит естественному порядку вещей и что комары были созданы для какой-то цели, а наш долг терпеть их».

Это был первый эксперимент Росса по изучению комаров, которому он в итоге посвятил всю свою жизнь. Второй эксперимент он провел по прошествии более десяти лет, и толчком к нему послужил разговор, состоявшийся в Лондоне. В 1894 году Росс вернулся в Англию, чтобы провести там годичный отпуск. За время его отсутствия Лондон сильно изменился: был достроен Тауэрский мост, ушел в отставку премьер-министр Гладстон, намечалось открытие первого в стране кинозала^[18]. Но мысли Росса были заняты другим. Он хотел познакомиться с новейшими исследованиями малярии. В Индии люди постоянно страдали от этой болезни, которая сопровождалась лихорадкой и рвотой, а порой приводила и к смерти.

Малярия — одна из самых старых болезней, известных человечеству. Вполне вероятно, что она досаждала нашему виду на протяжении всей его истории^[19]. Современное название болезни появилось в средневековой Италии. Страдавшие от лихорадки люди часто называли причиной своего недуга mala aria (плохой воздух)^[20]. Это название прижилось — как и само предполагаемое объяснение. В конце концов выяснилось, что болезнь вызывает паразит Plasmodium, но в то время, когда Росс вернулся в Англию, способ ее распространения все еще оставался загадкой.

В Лондоне Росс нанес визит биологу Альфредо Кантаку, надеясь познакомиться с последними исследованиями, которые он мог пропустить в Индии. Кантак сказал, что, если Росс хочет больше узнать о паразитах, подобных малярийному, ему нужно поговорить с врачом Патриком Мэнсоном, который несколько лет изучал паразитов на юго-востоке Китая. Там Мэнсон выяснил, как люди заражаются очень опасными микроскопическими червями под названием filariae. Эти очень маленькие паразиты попадают в кровь и скапливаются в лимфатических узлах, вызывая задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях конечности больного увеличиваются в размерах в несколько раз — эта болезнь называется слоновостью. Мэнсон не только выяснил, как filariae вызывают болезнь, но и доказал, что при укусе зараженного человека комары вместе с кровью всасывают и паразитов^[21].

Мэнсон пригласил Росса к себе в лабораторию и показал, как искать паразитов, подобных малярийному, у зараженных пациентов. Он также познакомил Росса с последними научными статьями, которые тот не видел в Индии. «Я часто приходил к нему и запоминал все, что он мне говорил», — вспоминал Росс. Однажды зимним вечером они шли по Оксфорд-стрит, и Мэнсон обронил фразу, которая дала старт серьезной научной карьере Росса. «Знаете, — сказал он, — у меня есть предположение, что комары переносят малярию точно так же, как они переносят filariae».

В других культурах уже давно догадывались о возможной связи между комарами и малярией. Британский географ Ричард Бертон отмечал, что жители Сомали часто говорили ему, что укусы комаров несут смертельную лихорадку, но сам Бертон отвергал это предположение. «Предрассудок, вероятно, обусловлен тем фактом, что комары и лихорадка распространяются примерно в одно время», — писал он в 1856 году^[22]. Некоторым удавалось даже изобрести лекарства от малярии, не зная причину заболевания. В IV веке китайский ученый Гэ Хун заметил, что растение цинхао (полынь) помогает при лихорадке. Сегодня экстракт этого растения входит в основу современных препаратов от малярии^[23]. (Другие попытки были менее успешными: так, римляне придумали слово «абракадабра» в качестве магического заклинания, прогоняющего лихорадку)^[24].

Росс уже слышал предположения о связи комаров с малярией, но убедил его именно разговор с Мэнсоном, который считал, что комары, сосущие кровь человека, могли получать вместе с ней не только крошечных червей, но и малярийных паразитов. Затем эти паразиты размножались в организме комара и каким-то образом вновь передавались человеку. Мэнсон предполагал, что источником заражения может быть вода. Вернувшись в Индию, Росс приступил к проверке этой гипотезы; правда, его эксперимент вряд ли одобрила бы современная комиссия по этике^[25]. Он давал комарам кусать инфицированных пациентов, а затем следил, чтобы эти комары откладывали яйца в бутылке с водой; когда из яиц вылупились личинки, три человека по просьбе Росса (который им заплатил) выпили эту воду. К его разочарованию, никто из них не заболел малярией. Как же паразиты попадают в человеческий организм?

В конце концов Росс написал Мэнсону о своей новой гипотезе: малярия может распространяться через укусы комаров. При каждом укусе комар выделяет некоторое количество слюны. Что, если этого достаточно, чтобы передать человеку паразитов? Не имея возможности набрать достаточное количество добровольцев-людей, Росс начал экспериментировать с птицами. Сначала он ловил комаров и заставлял их сосать кровь зараженной птицы. Затем он давал этим комарам кусать здоровых птиц, которые вскоре тоже заболевали. И наконец, он препарировал слюнные железы зараженных комаров и обнаружил в них малярийных паразитов. Установив путь передачи малярии, Росс понял, насколько абсурдными были прежние теории. «Люди и птицы не заболевают, наевшись мертвых комаров», — писал он Мэнсону.

В 1902 году «за работу по малярии» Росс получил Нобелевскую премию по медицине — вторую в истории. О Мэнсоне, несмотря на его вклад в это открытие, никто не вспомнил, — он узнал о награде Росса только из газет^[26]. Былая дружба между наставником и учеником постепенно переросла в острую неприязнь. Будучи блестящим ученым, Росс оказался склочным человеком. Он постоянно спорил с научными конкурентами и даже судился с ними. В 1912 году Росс даже угрожал подать в суд на Мэнсона, обвинив его в клевете^[27]. Основания? Мэнсон написал хвалебное рекомендательное письмо для другого исследователя, который занял профессорскую должность, оставленную Россом. Мэнсон не стал спорить и предпочел извиниться. «Для ссоры нужны два дурака», — писал он впоследствии^[28].

Росс продолжил изучать малярию без Мэнсона. В процессе он нашел новую отдушину для своего несгибаемого упрямства и нажил себе новых врагов. Выяснив, как передается малярия, он решил доказать, что болезнь можно остановить.

В прошлом малярия была распространена гораздо шире, чем сегодня. На протяжении многих веков болезнь свирепствовала по всей Европе и Северной Америке, от Осло до Онтарио. Даже во время так называемого малого ледникового периода в XVII–XVIII веках, когда в Северном полушарии резко похолодало, назойливые комары летом досаждали людям не меньше, чем трескучие морозы зимой^[29]. Малярия была обычным явлением во многих странах с умеренным климатом, и число новых случаев заражения не уменьшалось из года в год. В восьми пьесах Шекспира упоминается ague — так в Средние века называли малярийную лихорадку. Веками источником малярии были солончаковые болота Эссекса к северо-востоку от Лондона; в студенческие годы Росс лечил женщину, которая заразилась малярией именно в этих местах.

Установив связь между насекомыми и инфекцией, Росс заявил, что ключ к искоренению малярии — уничтожение комаров. Индийский опыт, в том числе эксперимент с водой в Бангалоре, убедил его, что численность комаров можно контролировать. Но эта идея, казалось, противоречила здравому смыслу. От всех комаров избавиться невозможно, говорили оппоненты, и это значит, что какое-то количество насекомых останется, а с ними сохранится и источник малярии. Росс признавал, что сколько-то комаров останется, но был убежден, что распространение малярии можно остановить. Однако повсюду, от Фритауна до Калькутты, его идеи в лучшем случае игнорировали, а в худшем — высмеивали. «Мое предложение уменьшить численность комаров в городах повсюду встречали лишь насмешками», — вспоминал он позднее.

В 1901 году Росс возглавил группу ученых, приехавших в Сьерра-Леоне, чтобы попытаться осуществить на практике идеи по регулированию численности комаров. Они очистили территории от огромного количества жестянок и бутылок с водой. Они отравили стоячую воду — излюбленное место размножения комаров. Они засыпали ямы и колдобины, чтобы на дорогах не появлялись «смертельно опасные лужи», как называл их Росс. Результаты были обнадеживающими: вернувшись через год, Росс обнаружил, что комаров стало гораздо меньше. Однако он предупредил руководителей системы здравоохранения, что эти меры должны приниматься постоянно. Очистку территорий финансировал меценат из Глазго; когда деньги кончились, энтузиазм угас и численность комаров вновь возросла.

Большего успеха Росс добился через год, когда консультировал Компанию Суэцкого канала. В египетском городе Исмаилия регистрировалось до 2000 случаев малярии в год. После серьезных мер по снижению численности комаров этот показатель упал ниже сотни. Борьба с комарами показала свою эффективность и в других местах. Когда в 1880-х годах французы предприняли попытку построить Панамский канал, несколько тысяч рабочих умерли от малярии и желтой лихорадки — еще одного заболевания, которое переносят комары. В 1905 году прокладкой канала занялись американцы, а масштабную борьбу с комарами возглавил Уильям Горгас, полковник армии США. Это позволило успешно завершить строительство^[30]. Тем временем значительно южнее Панамского канала врачи Освалду Крус и Карлус Шагас руководили антималярийными программами в Бразилии, помогая снизить заболеваемость малярией среди строительных рабочих^[31].

Несмотря на успех этих программ, многие по-прежнему скептически относились к возможности регулировать численность комаров. Чтобы убедить коллег, Россу требовались более надежные аргументы. Пытаясь доказать свою правоту, он обратился к математике. За первые годы работы в Индийской медицинской службе он довольно глубоко изучил этот предмет. Будучи в душе художником, Росс всегда восхищался изяществом математических построений. «Доказанная теорема подобна гармоничной картине, — писал он. — Бесконечный ряд затухает в будущем, словно вариации сонаты». Осознав, как ему нравится этот предмет, он пожалел, что не уделял ему должного внимания в школе. Теперь уже было поздно менять карьеру; какая польза от математики практикующему врачу? «Это была несчастная любовь женатого мужчины к некоей прекрасной, но недоступной даме», — говорил Росс.

На какое-то время Росс оставил эти интеллектуальные упражнения, но после открытия пути передачи малярии возобновил занятия математикой. На этот раз он нашел способ сделать свое хобби полезным для профессиональной деятельности. Перед ним стоял важнейший вопрос, требовавший ответа: возможно ли сдержать распространение малярии, не уничтожая всех комаров до единого? Чтобы выяснить это, Росс разработал простую концептуальную модель передачи малярии. Начал он с подсчета возможного числа новых случаев заражения в месяц на отдельно взятой территории. С этой целью он мысленно разделил процесс передачи болезни на несколько этапов. Для передачи инфекции, рассуждал он, необходимо, чтобы в данном районе был хотя бы один человек, зараженный малярией. В качестве примера Росс взял сценарий, при котором в деревне с населением 1000 человек болен всего один. Чтобы передать инфекцию другому человеку, комар Anopheles должен укусить зараженного. Росс подсчитал, что в среднем лишь одному из четырех комаров удается укусить человека. Таким образом, если в данной местности живет 48 тысяч комаров, то укусить людей смогут 12 тысяч из них. А поскольку изначально заражен только один из 1000 жителей деревни, его укусят (и получат вместе с кровью малярийного паразита) всего 12 комаров из 12 тысяч.

Для размножения в организме комара паразиту требуется определенное время, поэтому насекомое должно прожить достаточно долго, чтобы стать переносчиком инфекции. Росс предположил, что это удастся только одному из трех насекомых, а это значит, что переносчиками малярии в действительности станут только четыре комара из двенадцати. И наконец, эти комары должны укусить другого человека, чтобы передать ему инфекцию. Если же, как предполагалось, это сделает только один из четырех, то остается всего один инфицированный комар, способный передать вирус. Расчеты Росса показывают, что, даже если в данном районе насчитывается 48 тысяч комаров, в среднем они станут причиной заражения только одного человека.

Росс подсчитал, что, даже если в деревне с одним больным малярией насчитывается 48 тысяч комаров, это может привести всего к одному новому случаю заражения

Следуя этой логике, можно предположить, что если комаров или инфицированных людей окажется больше, то и количество новых случаев заражения в месяц увеличится. Однако этому препятствует другой процесс: по оценке Росса, каждый месяц выздоравливает около 20 % больных малярией. Для того чтобы болезнь постоянно поддерживалась в популяции, эти два процесса — заражение и выздоровление — должны компенсировать друг друга. Если скорость выздоровления превышает скорость заражения, то заболеваемость в конце концов снизится до нуля.

Это очень важный вывод. Оказывается, нет необходимости избавляться от всех комаров до единого, чтобы сдержать малярию: существует некая критическая концентрация комаров, и, когда их численность падает ниже этого уровня, болезнь исчезает сама. Как выразился Росс, «малярия может сохраняться в сообществе только в том случае, если популяция Anopheles достаточно велика, чтобы число новых заражений компенсировало число выздоровлений».

Излагая свои выкладки в книге «Предотвращение малярии» (The Prevention of Malaria), Росс понимал, что не все читатели смогут проследить за его вычислениями. И все же он был убежден, что аудитория оценит сделанные им выводы. «Читателю следует внимательно изучить эти идеи, и я думаю, он без труда поймет их, даже если и забыл большую часть того, что знал из уроков математики», — писал Росс. Придерживаясь математической терминологии, он назвал свое открытие комариной теоремой.

Росс показал, как можно сдержать малярию, но в его рассуждениях содержалась и более глубокая мысль, которая в корне изменила подход к изучению инфекций. Росс выделял два возможных метода анализа заболеваний; назовем их описательным и механистическим. Во времена Росса большинство исследователей использовали описательную аргументацию: то есть брали реальные данные и анализировали их постфактум, чтобы выявить предсказуемые закономерности. Примером может служить работа Уильяма Фарра о вспышке оспы в Лондоне в 1830-х годах. Занимаясь сбором официальной статистики, Фарр заметил, что в начале эпидемии число новых случаев заражения быстро росло, затем рост замедлился, вспышка достигла пика, после чего начался спад. Этот спад был практически зеркальным отражением фазы роста. На основе данных о случаях заболевания Фарр построил кривую, пытаясь понять общую картину. В 1840 году, когда эпидемия началась снова, картина в целом повторилась^[32]. В своем анализе Фарр не учитывал механизм передачи инфекции. Он также не принимал в расчет ни скорость заражения, ни темпы выздоровления. Это неудивительно: в то время никто не знал, что оспу вызывает вирус. Таким образом, метод Фарра был нацелен на описание закономерностей эпидемии, а не выяснение причин этих закономерностей^[33].

Росс, в отличие от Фарра, использовал механистический подход. Он не стал брать данные и искать закономерности, которые помогли бы описать наблюдаемые тенденции, а начал с анализа основных процессов, влияющих на передачу инфекции. Используя свои знания о малярии, он объяснил, как люди заражаются, как заражают других и через какое время выздоравливают. Все это он объединил в концептуальную модель передачи инфекции — при помощи математических уравнений, которые затем проанализировал, чтобы сделать выводы о вероятных закономерностях вспышки.

Поскольку в своем анализе Росс прибегал к ряду допущений о процессе передачи инфекции, он мог корректировать эти допущения и смотреть, что произойдет при изменении условий. Какой эффект может дать снижение численности комаров? Как быстро исчезнет болезнь, если передача инфекции замедлится? Подход, примененный Россом, позволял заглядывать в будущее и задавать вопрос «что, если?», а не просто искать закономерности в доступных данных. Другие исследователи пытались проводить подобный анализ и раньше, но Росс был первым, кто соединил эти идеи в ясную и универсальную теорию^[34]. Он показал, как изучать эпидемию в динамике, рассматривая ее как ряд взаимосвязанных процессов, а не набор статичных закономерностей.

Теоретически и описательный метод, направленный в прошлое, и механистический, ориентированный на будущее, должны давать одинаковые результаты. Если мы используем описательный подход, то, имея достаточно данных, сможем оценить эффект от регулирования численности комаров. Перевернув бочку с водой или избавившись от насекомых другим способом, мы получим возможность наблюдать за происходящим. И наоборот: предсказанный математическими расчетами Росса эффект от контроля популяции комаров в идеале должен совпадать с реальным эффектом от принятых мер. Если стратегия контроля действительно работает, оба метода это покажут. Разница в том, что при механистическом подходе не требуется переворачивать бочку с водой, чтобы оценить возможный эффект.

Математические модели, подобные модели Росса, часто считают или неточными, или слишком сложными. Но по своей сути модель — это упрощенное описание мира, которое помогает нам понять, что может произойти в тех или иных условиях. Механистические модели особенно полезны для разрешения таких вопросов, ответы на которые невозможно получить экспериментальным путем. Если органы здравоохранения хотят понять, насколько эффективной была их стратегия борьбы с заболеванием, они не могут вернуться назад и посмотреть, как развивалась бы эпидемия без принятых мер. Точно так же, если мы хотим получить представление о грядущей пандемии, мы не можем намеренно выпустить новый вирус и следить за его распространением. Модели дают нам возможность изучать вспышки заболеваний, не делая их реальностью. Мы можем проверять, как процессы передачи инфекции и выздоровления влияют на распространение эпидемии. Мы можем рассматривать разные меры борьбы с болезнью — от уничтожения комаров до вакцинации — и смотреть, насколько они эффективны в разных ситуациях.

В начале ХХ века Россу был необходим именно такой подход. Когда он доказал, что малярию разносят комары Anopheles, многие его коллеги считали, что контроль численности комаров не поможет в борьбе с болезнью. Это делало описательный анализ невозможным: как оценить предлагаемые меры, если они не используются? Однако благодаря своим моделям Росс убедился, что долговременное снижение численности комаров должно дать результат. Оставалось лишь убедить всех остальных.

Сегодня нам кажется странным, что идеи Росса встретили такое сопротивление. Дело в том, что, несмотря на бурное развитие эпидемиологии как науки и появление новых методов анализа заболеваний, медицинское сообщество относилось к малярии не так, как Росс. По сути, это было столкновение двух разных философий. Большинство медиков подходили к малярии с описательным инструментарием: изучая вспышки болезни, они прибегали к классификации, а не к расчетам. Но Росс настаивал на том, что процессы, лежащие в основе эпидемий, нужно анализировать количественными методами. «По сути, эпидемиология — это предмет математического анализа, — писал он в 1911 году. — И в ней было бы меньше нелепых ошибок (например, в отношении малярии), если бы больше внимания уделялось ее математическому изучению»^[35].

Прошло еще много лет, прежде чем меры регулирования численности комаров получили широкое применение. Росс не дожил до тех времен, когда заболеваемость малярией существенно снизилась: в Англии болезнь существовала вплоть до 1950-х годов, а в континентальной Европе была побеждена только в 1975 году^[36]. Его идеи постепенно находили понимание, но Росс жаловался, что процесс идет медленно. «Миру требуется не меньше десяти лет, чтобы понять новую идею, — писал он, — какой бы важной или простой она ни была».

Со временем к Россу присоединились другие. Одним из участников экспедиции 1901 года в Сьерра-Леоне был молодой врач из Глазго Андерсон Маккендрик. Он получил высшие баллы на экзаменах Индийской медицинской службы и после поездки в Сьерра-Леоне должен был отправиться в Индию^[37]. На обратном пути в Британию Маккендрик и Росс долго беседовали о математических аспектах эпидемий. В последующие годы они продолжали обмениваться идеями. В конце концов Маккендрик в достаточной степени овладел математикой, чтобы попытаться развить анализ Росса. «Прочел вашу работу, — писал он Россу в августе 1911 года. — Я пытаюсь прийти к тем же выводам с помощью дифференциальных уравнений, но это очень трудная задача, и мне приходится расширять свои познания в математике в новых направлениях. Не уверен, что смогу получить то, чего хочу, но “следует пробовать даже то, что может казаться невозможным”»^[38].

Маккендрик подвергся резкой критике со стороны статистиков, в том числе Карла Пирсона, который опирался исключительно на описательный анализ и отвергал механистические методы Росса. «Сторонники Пирсона, как всегда, все смешали в кучу, — писал Маккендрик Россу, прочитав некорректный анализ малярийных эпидемий. — Я не испытываю симпатии ни к ним, ни к их методам»^[39]. Традиционный описательный подход был и остается важной частью медицинской науки, но он мало помогает понять, как происходит процесс передачи инфекции. Маккендрик был убежден, что будущее анализа эпидемий за более динамичным способом мышления. Росс придерживался той же точки зрения. «Рано или поздно появится новая наука, — однажды сказал он Маккендрику. — Но сначала мы с вами должны отпереть дверь, чтобы затем в нее вошли все, кто этого захочет»^[40].

Летним вечером 1924 года во время эксперимента, который проводил Уильям Кермак, произошел взрыв, и едкая щелочь попала ему в глаза. Химик по образованию, Кермак изучал методы анализа спинномозговой жидкости. В тот вечер в лаборатории Королевского колледжа Эдинбурга он работал один. Ему пришлось два месяца провести в больнице, и после этого несчастного случая 26-летний Кермак полностью ослеп^[41].

Во время пребывания в больнице Кермак просил друзей и сиделок читать ему книги по математике. Понимая, что зрение к нему не вернется, он тренировался получать информацию другим путем. У него была превосходная память, и математические задачи он решал в уме. «Просто невероятно, как много он мог сделать, не имея возможности записать что-либо на бумаге», — восхищался его коллега Уильям Маккри.

Выписавшись из больницы, Кермак продолжил заниматься наукой, но переключился на другие области. Он оставил химические опыты и начал разрабатывать новые проекты. В частности, он работал над математическим обеспечением исследований вместе с Андерсоном Маккендриком, который возглавил лабораторию в Эдинбурге. Проработав в Индийской медицинской службе два десятка лет, в 1920 году Маккендрик уволился и вместе с семьей переехал в Шотландию.

Кермак и Маккендрик развивали идеи Росса, пытаясь применить их к эпидемиям в целом. Они сосредоточились на одном из главных вопросов в изучении болезней: что приводит к окончанию эпидемии? В то время существовало два популярных объяснения. Либо передача инфекции прекращалась потому, что не оставалось восприимчивых к ней людей, либо по мере распространения эпидемии патоген становился менее заразным. Как выяснилось, в большинстве случаев оба объяснения неверны^[42].

Как и Росс, Кермак и Маккендрик начали с разработки математической модели передачи болезни. Для простоты они предположили, что население перемешивается случайным образом. Подобно тому как это происходит при встряхивании камешков в сосуде, каждый человек в популяции обладает равными шансами встретиться с любым другим. В их модели эпидемия начиналась с определенного количества больных людей, а все остальные были восприимчивы к инфекции. После выздоровления человек приобретал иммунитет. Таким образом, всех людей в популяции можно разделить на три группы на основе их состояния:

Эту модель часто называют «моделью SIR» — по первым буквам названий групп (англ. susceptible, infectious, recovered). Предположим, в популяции численностью 10 тысяч человек один человек заболевает гриппом. Если мы смоделируем эпидемию гриппа с помощью модели SIR, то получим следующую кривую:

Модель SIR для эпидемии гриппа

Смоделированная здесь эпидемия развивается медленно, поскольку начинается с одного зараженного человека, но через 50 дней все равно достигает пика. Через 80 дней она практически заканчивается. Обратите внимание, что в конце эпидемии по-прежнему остается какое-то количество восприимчивых людей. Если бы заразились все 10 тысяч человек, то все они в конце концов попали бы в группу «Выздоровевшие». Модель Кермака и Маккендрика указывает на то, что этого не случится: вспышка заболевания может закончиться прежде, чем переболеют все до единого. «В общем случае эпидемия заканчивается раньше, чем заканчивается восприимчивое население», — писали они.

Почему заражаются не все? Все дело в переломе, который происходит в середине вспышки. На ранних этапах эпидемии восприимчивых людей много. В результате каждый день число новых зараженных превышает число выздоровевших, и эпидемия набирает обороты. Но со временем количество восприимчивых людей сокращается. Когда их становится достаточно мало, тенденция обращается вспять: ежедневно число выздоровевших превышает число зараженных, и эпидемия идет на спад. Еще остаются восприимчивые к инфекции люди, которые могут заразиться, но их немного, и у любого заболевшего больше шансов выздороветь, чем заразить кого-то еще.

Для иллюстрации этого эффекта Кермак и Маккендрик показали, как модель SIR воспроизводит динамику эпидемии чумы в Бомбее (ныне Мумбаи). В модели заразность патогена не меняется со временем; развитие и спад эпидемии зависят от меняющегося числа восприимчивых и зараженных.

Эпидемия чумы в Бомбее в 1906 году: модель и реальные данные

Перелом наступает на пике эпидемии. В этот момент людей с иммунитетом становится так много, а восприимчивых так мало, что эпидемия больше не может разрастаться. Поэтому тенденция меняется на противоположную, и начинается спад.

Когда в популяции набирается достаточное количество людей с иммунитетом, чтобы передача инфекции прекратилась, мы говорим о появлении стадного (коллективного) иммунитета. Этот термин предложил в начале ХХ века статистик Мейджор Гринвуд^[43]. Ранее психологи уже использовали термин «стадный инстинкт», описывая поведение групп, члены которых действуют коллективно, а не как отдельные личности^[44]. Аналогичным образом, наличие стадного иммунитета означает, что население в целом способно блокировать передачу инфекции несмотря на то, что отдельные люди остаются восприимчивыми к ней.

Концепция коллективного иммунитета обрела популярность несколько десятилетий спустя, когда стало ясно, что это мощное средство борьбы с болезнями. Во время эпидемии люди перестают быть восприимчивыми к инфекции естественным образом — по мере заражения. Но в случае со многими болезнями органы здравоохранения могут целенаправленно, путем вакцинации, выводить людей из группы восприимчивых. В свое время Росс предположил, что малярию можно победить, не уничтожая всех комаров; точно так же коллективный иммунитет позволяет остановить распространение инфекции без необходимости вакцинировать все население. Есть категории людей, которых нельзя вакцинировать: это, например, новорожденные младенцы и люди с ослабленной иммунной системой, — но благодаря коллективному иммунитету привитые люди защищают не только себя, но и эти уязвимые группы^[45]. А если болезнь можно контролировать с помощью вакцинации, значит, теоретически от нее можно избавиться навсегда. Вот почему концепция коллективного иммунитета занимает центральное место в теории эпидемий. «У этой концепции особая аура», — так однажды выразился эпидемиолог Пол Файн^[46].

Кермак и Маккендрик не только искали причины окончания эпидемий; их также интересовала относительная редкость вспышек. Анализируя свою модель, они обнаружили, что процесс передачи инфекции крайне чувствителен к небольшим изменениям в характеристиках патогена или популяции людей. Это объясняет, почему масштабные эпидемии появляются словно из ниоткуда. Согласно модели SIR, для вспышки заболевания нужны три условия: достаточно заразный патоген, большое количество контактов между разными людьми и достаточное число восприимчивых людей в популяции. Вблизи критического порога коллективного иммунитета небольшое изменение одного из этих факторов может определить разницу между несколькими случаями заболевания и масштабной эпидемией.

Первая зарегистрированная вспышка лихорадки Зика началась на острове Яп в Микронезии в начале 2007 года. До этого было известно только о 14 случаях заражения людей вирусом Зика — в Уганде, Нигерии и Сенегале. Но вспышка болезни на острове Яп была другой. Она была совершенно неожиданной и носила взрывной характер: заразилась бо́льшая часть населения. Очевидно, для малоизученного вируса из тропического леса начиналась новая эпоха. «Руководители органов здравоохранения должны знать о риске дальнейшего распространения вируса Зика», — заключили эпидемиолог Марк Даффи и его коллеги в докладе об эпидемии^[47].

На острове Яп вирус Зика скорее вызывал любопытство, чем воспринимался как серьезная угроза. У многих людей наблюдались лихорадка и сыпь, но госпитализировать никого не пришлось. Ситуация изменилась, когда в конце 2013 года вирус пришел на более крупные острова Французской Полинезии. Во время вспышки в главную городскую больницу Папеэте на северном побережье Таити попали 42 человека с синдромом Гийена — Барре. Случаи СГБ стали регистрироваться несколько позднее, чем началась вспышка лихорадки Зика, что соответствовало нашим ожиданиям: синдром проявляется через пару недель после заражения. Гипотеза о возможной связи с вирусом подтвердилась, когда местная исследовательница Ван-Маи Као-Лормо и ее коллеги выяснили, что почти все пациенты с СГБ недавно были инфицированы вирусом Зика^[48].

Заболеваемость лихорадкой Зика и синдромом Гийена — Барре во Французской Полинезии в 2013–2014 годах

По данным Министерства здравоохранения Французской Полинезии^[49]

Как и на острове Яп, эпидемия во Французской Полинезии была масштабной — заразилось большинство населения. И вновь вспышка оказалась очень короткой: большинство новых случаев заражения отмечалось в первые несколько недель. Поскольку в 2014–2015 годах наша группа разрабатывала математические модели для анализа лихорадки денге на островах Тихого океана, мы решили заодно заняться и вирусом Зика. Если малярию переносят одноцветные комары Anopheles, которые могут летать на дальние расстояния, то переносчики лихорадки денге и вируса Зика, комары Aedes, обладают двумя особенностями: полосками на теле и ленью (aedes переводится с латыни как «дом»). Поэтому инфекцию за них распространяют люди, перемещаясь из одного места в другое^[50].

Попытавшись получить модели, воспроизводящие динамику эпидемии лихорадки Зика во Французской Полинезии, мы поняли, что для такого взрывного роста требуется высокая скорость распространения, как у лихорадки денге^[51]. Непродолжительность вспышки показалась нам еще более странной, когда мы учли задержки в процессе заражения. В каждом цикле передачи инфекции вирус должен был перейти от человека к комару, а от него — к другому человеку.

Анализируя скорость передачи вируса во Французской Полинезии, мы также оценили, сколько людей уже было заражено в октябре 2013 года, когда стало известно о первых случаях. Наша модель строилась на предположении, что к тому моменту было заражено несколько сотен человек; а это значило, что вирус попал в страну на несколько недель или даже месяцев раньше. Этот вывод был связан с другой загадкой: как вирус Зика добрался до Латинской Америки? После выявления первых случаев в Бразилии в мае 2015 года возникло множество предположений о том, когда именно вирус попал на континент и кто его принес. Наша первоначальная гипотеза указывала на чемпионат мира по футболу, проходивший в Бразилии в июне — июле 2014 года и собравший более трех миллионов футбольных болельщиков со всего света. Другим вариантом был чемпионат по спринтерским гонкам на каноэ в Рио-де-Жанейро в августе 2014 года. В отличие от футбольного чемпионата в этом менее масштабном спортивном мероприятии участвовала команда из Французской Полинезии. Какое же объяснение было более правдоподобным?

По мнению эволюционного биолога Нуно Фариа и его коллег, обе гипотезы были недостаточно убедительны^[52]. Изучив генетическое разнообразие вирусов Зика, циркулировавших в Латинской Америке до 2016 года, исследователи пришли к выводу, что первые заражения произошли гораздо раньше, чем считалось. Вероятно, вирус попал на континент в середине или в конце 2013 года. Слишком рано для гонок на каноэ или чемпионата мира по футболу — зато в июне 2013 года проходил Кубок конфедераций, региональный футбольный турнир среди национальных сборных. Более того, в нем участвовала сборная Французской Полинезии.

У этой теории был всего один недостаток: Кубок конфедераций состоялся за пять месяцев до первых сообщений о лихорадке Зика во Французской Полинезии. Но если на островах эпидемия началась раньше октября 2013 года — на что указывал наш анализ, — то вполне возможно, что вирус попал в Латинскую Америку именно тем летом. (Разумеется, не стоит фанатично пытаться связать вирус Зика со спортивными состязаниями: не исключено, что болезнь привез случайный человек, прилетевший в Бразилию в 2013 году.)

Анализируя прошедшие эпидемии, мы можем использовать математические модели, чтобы попытаться предсказать будущее. Это было бы особенно полезно для органов здравоохранения, которым приходится принимать непростые решения во время вспышек заболеваний. Одна из таких проблем возникла в декабре 2015 года, когда вирус Зика добрался до острова Мартиника в Карибском море. Возникли серьезные опасения, что остров не справится с СГБ: если у пациентов начнут отказывать легкие, им потребуется искусственная вентиляция. В то время на Мартинике было всего восемь аппаратов ИВЛ — на 380 тысяч человек. Хватит ли их?

Чтобы это выяснить, исследователи из Института Пастера в Париже разработали модель передачи вируса Зика на острове^[53]. В первую очередь их интересовала общая форма кривой. Пациенты с СГБ, которым требуется искусственная вентиляция легких, обычно проводят под аппаратом ИВЛ несколько недель, а потому непродолжительная вспышка с высоким пиком могла перегрузить систему здравоохранения, тогда как при более долгой эпидемии с плоской кривой этого бы не произошло. В самом начале вспышки на Мартинике случаев заражения было немного, поэтому исследователи в качестве исходных данных взяли статистику Французской Полинезии. Из 42 пациентов с СГБ, зарегистрированных в 2013–2014 годах, искусственная вентиляция легких потребовалась двенадцати. Согласно модели ученых из Института Пастера, это указывало на возможную проблему. Если эпидемия на Мартинике будет развиваться по тому же сценарию, что и во Французской Полинезии, острову может потребоваться девять аппаратов ИВЛ — на один больше, чем есть.

К счастью, эпидемия на Мартинике развивалась иначе. Когда пришли новые данные, стало ясно, что вирус распространяется медленнее, чем во Французской Полинезии. Исследователи подсчитали, что на пике эпидемии пациентам с СГБ потребуется всего три аппарата ИВЛ. По их оценке, даже при худшем сценарии хватило бы семи штук. Вывод оказался верным: на пике эпидемии искусственная вентиляция легких потребовалась пяти пациентам с СГБ. Всего больных с СГБ было тридцать, и двое из них умерли. Без необходимого медицинского оборудования смертность оказалась бы гораздо выше^[54].

Эти исследования эпидемий, вызванных вирусом Зика, — пример того, как методы Росса повлияли на наше понимание инфекционных болезней. В настоящее время механистические модели, позволяющие предсказывать форму кривой и оценивать эффективность контрольных мер, стали основой для изучения эпидемий. Исследователи прибегают к моделям, чтобы помочь органам здравоохранения реагировать на эпидемии самых разных болезней, от малярии и вируса Зика до ВИЧ и Эболы, во всех уголках мира, от затерянных в океане островов до зон боевых действий.

Вне всяких сомнений, Росс был бы рад, увидев, какое признание получили его идеи. За открытие того, как малярия передается через комаров, его наградили Нобелевской премией, однако он не считал это своим самым большим достижением. «Своей главной работой я считаю выявление общих законов эпидемий», — писал Росс^[55]. И он имел в виду не только эпидемии болезней.

Конец ознакомительного фрагмента.

Примечания

8

Александр Дюма, «Граф Монте-Кристо», глава 117.

9

Kucharski A.J. et al., ‘Using paired serology and surveillance data to quantify dengue transmission and control during a large outbreak in Fiji’, eLIFE, 2018.

10

Pastula D.M. et al., ‘Investigation of a Guillain-Barré syndrome cluster in the Republic of Fiji’, Journal of the Neurological Sciences, 2017; Musso D. et al., ‘Rapid spread of emerging Zika virus in the Pacific area’, Clinical Microbiology and Infection, 2014; Sejvar J.J. et al., ‘Population incidence of Guillain-Barré syndrome: a systematic review and meta-analysis’, Neuroepidemiology, 2011.

11

Willison H.J. et al., ‘Guillain-Barré syndrome’, The Lancet, 2016.

12

Kron J., ‘In a Remote Ugandan Lab, Encounters With the Zika Virus and Mosquitoes Decades Ago’, New York Times, 5 April 2016.

13

Amorim M. and Melo A.N., ‘Revisiting head circumference of Brazilian newborns in public and private maternity hospitals’, Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 2017.

14

World Health Organization, ‘WHO statement on the first meeting of the International Health Regulations (2005) (IHR 2005) Emergency Committee on Zika virus and observed increase in neurological disorders and neonatal malformations’, 2016.

15

Rasmussen S.A. et al., ‘Zika Virus and Birth Defects — Reviewing the Evidence for Causality’, NEJM, 2016.

16

Rodrigues L.C., ‘Microcephaly and Zika virus infection’, The Lancet, 2016.

17

Если не указано иное, вся информация из Ross R., The Prevention of Malaria (New York, 1910); Ross R., Memoirs, With a Full Account of the Great Malaria Problem and its Solution (London, 1923).

18

Barnes J., The Beginnings Of The Cinema In England, 1894–1901: Volume 1: 1894–1896 (University of Exeter Press, 2015).

19

Joy D.A. et al., ‘Early origin and recent expansion of Plasmodium falciparum’, Science, 2003.

20

Mason-Bahr P., ‘The Jubilee of Sir Patrick Manson: A Tribute to his Work on the Malaria Problem’, Postgraduate Medical Journal, 1938.

21

To K.W.K. and Yuen K.-Y., ‘In memory of Patrick Manson, founding father of tropical medicine and the discovery of vectorborne infections’ Emerging Microbes and Infections, 2012.

22

Burton R., First Footsteps in East Africa (London, 1856).

23

Hsu E., ‘Reflections on the “discovery” of the antimalarial qinghao’, British Journal of Clinical Pharmacololgy, 2006.

24

Sallares R., Malaria and Rome: A History of Malaria in Ancient Italy (Oxford University Press, 2002).

25

Росс утверждал, что участники эксперимента знали, на что идут, и что риск был оправдан: «Думаю, что этот эксперимент оправдан тем огромным значением, которое имел бы положительный результат, а также тем обстоятельством, что в моем распоряжении всегда был хинин» (Ross, 1923). Тем не менее мы не знаем, насколько полно участники эксперимента были информированы о риске; хинин менее эффективен, чем препараты, используемые в современных исследованиях малярии. (Achan J. et al., ‘Quinine, an old anti-malarial drug in a modern world: role in the treatment of malaria’ Malaria Journal, 2011.) Более подробно этичность экспериментов на людях мы рассмотрим в главе 7.

26

Bhattacharya S. et al., ‘Ronald Ross: Known scientist, unknown man’, Science and Culture, 2010.

27

Chernin E., ‘Sir Ronald Ross vs. Sir Patrick Manson: A Matter of Libel’, Journal of the History of Medicine and Allied Sciences, 1988.

28

Manson-Bahr P., History Of The School Of Tropical Medicine In London, 1899–1949 (London, 1956).

29

Reiter P., ‘From Shakespeare to Defoe: Malaria in England in the Little Ice Age’, Emerging Infectious Diseases, 2000.

30

High R., ‘The Panama Canal — the American Canal Construction’, International Construction, October 2008.

31

Griffing S.M. et al., ‘A historical perspective on malaria control in Brazil’, Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, 2015.

32

Jorland G. et al., Body Counts: Medical Quantification in Historical and Sociological Perspectives (McGill-Queen’s University Press, 2005).

33

Fine P.E.M., ‘John Brownlee and the Measurement of Infectiousness: An Historical Study in Epidemic Theory’, Journal of the Royal Statistical Society, Series A, 1979.

34

Fine P.E.M., ‘Ross’s a priori Pathometry — a Perspective’, Proceedings of the Royal Society of Medicine, 1975.

35

Ross R., ‘The Mathematics of Malaria’, The British Medical Journal, 1911.

36

Reiter P., ‘From Shakespeare to Defoe: Malaria in England in the Little Ice Age’, Emerging Infectious Diseases, 2000.

37

Биографические данные Маккендрика взяты из Gani J., ‘Anderson Gray McKendrick’, StatProb: The Encyclopedia Sponsored by Statistics and Probability Societies.

38

Письмо GB 0809 Ross/106/28/60. Courtesy, Library & Archives Service, London School of Hygiene & Tropical Medicine. © Ross Family.

39

Письмо GB 0809 Ross/106/28/112. Courtesy, Library & Archives Service, London School of Hygiene & Tropical Medicine. © Ross Family.

40

Heesterbeek J.A., ‘A Brief History of R0 and a Recipe for its Calculation’, Acta Biotheoretica, 2002.

41

Биографические данные Кермака взяты из Davidson J.N., ‘William Ogilvy Kermack’, Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society, 1971; Coutinho S.C., ‘A lost chapter in the pre-history of algebraic analysis: Whittaker on contact transformations’, Archive for History of Exact Sciences, 2010.

42

Kermack W.O. and McKendrick A.G., ‘A Contribution to the Mathematical Theory of Epidemics’, Proceedings of the Royal Society A, 1927.

43

Fine P.E.M., ‘Herd Immunity: History, Theory, Practice’, Epidemiologic Reviews, 1993; Farewell V. and Johnson T., ‘Major Greenwood (1880–1949): a biographical and bibliographical study’, Statistics in Medicine, 2015.

44

Dudley S.F., ‘Herds and Individuals’, Public Health, 1928.

45

Hendrix K.S. et al., ‘Ethics and Childhood Vaccination Policy in the United States’, American Journal of Public Health, 2016.

46

Fine P.E.M., ‘Herd Immunity: History, Theory, Practice’, Epidemiologic Reviews, 1993.

47

Duffy M.R. et al., ‘Zika Virus Outbreak on Yap Island, Federated States of Micronesia’ NEJM, 2009.

48

Mallet H.-P. et al., ‘Bilan de l’épidémie à virus Zika survenue en Polynésie française, 2013–2014’, Bulletin d’information sanitaires, épidémiologiques et statistiques, 2015.

49

Cao-Lormeau V.M. et al., ‘Guillain-Barré Syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a casecontrol study’, The Lancet, 2016.

50

Stoddard S.T. et al., ‘House-to-house human movement drives dengue virus transmission’, PNAS, 2012.

51

Kucharski A.J. et al., ‘Transmission Dynamics of Zika Virus in Island Populations: A Modelling Analysis of the 2013–2014 French Polynesia Outbreak’, PLOS Neglected Tropical Diseases, 2016.

52

Faria N.R. et al., ‘Zika virus in the Americas: Early epidemiological and genetic findings’, Science, 2016.

53

Andronico A. et al., ‘Real-Time Assessment of Health-Care Requirements During the Zika Virus Epidemic in Martinique’, American Journal of Epidemiology, 2017.

54

Rozé B. et al., ‘Guillain-Barré Syndrome Associated With Zika Virus Infection in Martinique in 2016: A Prospective Study’, Clinical Infectious Diseases, 2017.

55

Fine P.E.M., ‘Ross’s a priori Pathometry — a Perspective’, Proceedings of the Royal Society of Medicine, 1975.