Холестериновый атеросклероз, или Как предупредить инфаркт. Немного о гипотезах старения нашего организма

Евгений Иринин

Книга посвящена описанию холестеринового атеросклероза, являющегося фундаментом развития ИБС и инфаркта миокарда – заболеваний, которые преждевременно уносят жизнь миллионов людей, но которые, однако, можно предупредить, располагая знаниями о факторах риска развития атеросклероза.Читатель найдет полную характеристику всех факторов, ассоциированных с атеросклерозом, и понимание которых лежит в основе профилактики инфаркта миокарда.

Глава 2. Биоэнергия

и энергоснабжение миокарда

Жизнь — удивительная выдумка природы.

И. Гете, немецкий поэт и философ

Физиология — это наука, способная объяснить человеку, чем занимаются его внутренние органы, пока он живет.

Георгий Ратнер,советский врач-кардиолог

Каким образом потребляемая нами пища превращается в источник энергии для функционирования организма

Мы достаточно подробно рассмотрели процесс образования атеросклеротической бляшки. Читатель теперь знает, что образование и последующее повреждение коронарной бляшки, вызывающее агрегацию тромбоцитов и тромбообразование, являются основным фактором, приводящим к развитию инфаркта миокарда.

Однако, чтобы понять механизм развития инфаркта, целесообразно сначала рассмотреть за счет какой энергии работает сердечная мышца, некроз которой возникает при инфаркте. Действительно, природа снабдила нас удивительно надежным «мотором», который способен безостановочно (!) работать в течение 80 лет и более. Какая же энергия обеспечивает бесперебойную сократительную функцию сердечной мышцы, благодаря которой осуществляется кровоток?

В качестве эпиграфа к этому параграфу мы взяли остроумное выражение, принадлежащее известному российскому врачу Г. Ратнеру, который внес большой вклад в развитие сосудистой хирургии и который еще является автором целой книги афоризмов, один из которых мы и позаимствовали. Процесс преобразования потребляемой нами пищи в энергию очень сложен и как раз представляет тот случай, когда «человек совершенно не знает, чем занимаются его внутренние органы, пока он живет». В данном параграфе мы попытаемся представить читателю «работу внутренних органов», связанных с выработкой «биоэнергии» и обеспечением человеческого организма энергией.

Заметим читателю, что мы рассмотрим суть основных этапов этого процесса без их детализации, выделив курсивом те определения и понятия, которые читатель может использовать в качестве ключевых слов для поиска развернутой информации в интернете в случае его заинтересованности.

Почти все имеют общие представления о механической, электрической, ядерной и других энергиях и источниках их производства. А вот каким образом образуется энергия, обеспечивающая нашу жизнедеятельность, и какова ее природа, знают немногие. Поэтому с познавательной точки зрения рассмотрение этого вопроса является вполне обоснованным и разумным.

Основные процессы образования энергии происходят в митохондриях — клеточных органеллах. Одна клетка содержит в среднем 300—400 митохондрий, во всем организме их число измеряется миллионами. Производство энергии в митохондриях — это один из самых необычных и сложных биологических процессов. Мы сочли целесообразным в самых общих чертах рассмотреть процессы, происходящие в митохондриях, поскольку такого рода сведения нам потребуются не только при рассмотрении сути инфаркта миокарда, но и в дальнейших разделах книги. Итак, рассмотрим основные этапы энергообразования в нашем организме.

Первый этап преобразования потребляемой нами пищи в энергию осуществляется до участия в нем митохондрий. Каждый из читателей знает, что белки, жиры и углеводы, содержащиеся в нашей пище, предварительно расщепляются на простые вещества: глюкозу, жирные кислоты, аминкислоты. Дальнейший процесс окисления простых веществ, в чем и заключается важнейший этап производства энергии, протекает в митохондриях и представляет собой цепь очень сложных реакций.

Образовавшиеся простые вещества при распаде сложных молекул углеводов, жиров и белков образуют единый конечный продукт под названием ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА). Что бы мы ни ели: хлеб, мясо, масло, — молекулы глюкозы и жирных кислот расщепляются и окисляются до ацетил-КоА, при этом происходит «обезличивание» первичного источника энергии. Подчеркнем, что это соединение является ключевым промежуточным соединением в метаболизме всех основных питательных веществ. Именно в этой форме большая часть «топливных» молекул вовлекается в заключительный этап катаболизма питательных веществ.

Далее ацетил-КоА вступает в серию ферментативных реакций под общим названием цикл трикарбоновых кислот, или цикл лимонной кислоты, который теперь известен как «цикл Кребса» (по имени выдающегося биохимика Ганса Кребса (1900—1981), открывшего этот цикл и получившего в 1953 году Нобелевскую премию). В чем заслуга этого ученого? Все мы понимаем, что энергия в нашем организме образуется благодаря «сгоранию» потребляемой пищи. Однако всех тонкостей процесса «сгорания» долгое время не знали. Кребс первым сделал фундаментальное открытие процессов преобразования питательных веществ в энергию.

Итак, ацетил-КоА поступил в цикл Кребса. В чем заключается суть этого цикла? Цикл Кребса — это центральная часть общего пути катаболизма питательных субстратов и заключается в окислении ацетил-КоА — ключевого промежуточного соединения в метаболизме всех основных питательных веществ. Цикл представляет собой восемь последовательных реакций, в ходе которых органические кислоты последовательно преобразуются одна в другую. За один оборот цикла, состоящего из восьми ферментативных реакций, происходит полное окисление (сгорание) одной молекулы ацетил-КоА. Рассмотрение сложных реакций цитратного цикла представляется здесь неуместным, и мы остановимся только на образовании некоторых промежуточных соединений, играющих определяющую роль в выработке биоэнергии.

Что цикл Кребса «выдает» за полный оборот? Конечным продуктом окисления ацетил-КоА является углекислый газ (СО₂) — углеродные атомы скелета ацетил-КоА высвобождаются в виде СО₂ и вода (Н₂О).

Разумеется, что энергетическая функция цикла заключается не в этом. В каком же веществе заключена энергия после завершения одного оборота цикла Кребса?

Энергия как результат биологического окисления субстратов образуется в митохондриях посредством работы так называемой дыхательной цепи. Организация работы дыхательной цепи осуществляется с помощью синтезированных в цикле Кребса некоторых промежуточных ферментов-дегидрогеназ. Особенность биологического окисления состоит в том, что основной реакцией окисления является реакция дегидрирования — отщепления от субстрата атомов водорода. Важнейшая функция цикла Кребса заключается в дегидрировании «приготовленного» в ходе метаболизма упоминаемого нами ранее ацетил-КоА. В реакциях дегидрирования водородные атомы передаются от субстрата на коферменты дегидрогеназ. Что означают коферменты дегидрогеназ? Чтобы дегидрогеназы могли действовать, необходимо присутствие в их структуре компонента, осуществляющего транспорт водородных атомов. Этот компонент, выполняющий функции первичных акцепторов атомов водорода, отщепляющихся от соответствующих субстратов, и называют коферментом. В зависимости от структуры кофермента дегидрогеназы подразделяются на два основных типа, но мы остановимся только на одном из них — так называемой NAD — дегидрогеназе, которая играет основную роль в процессе энергообразования и в качестве кофермента содержит никотинамид.

Дегидрогеназы отщепляют водородные атомы от молекул клетоного топлива и переносят их на коферменты, в частности, на окисленную форму NAD, образуя ее восстановленную форму — NADH. Какова дальнейшая судьба и роль электронов, присоединившихся к акцепторным молекулам коферментов? Восстановленная форма NADH является сильным восстановителем, то есть донором электронов. Эти электроны от восстановленных коферментов дегидрогеназ должны далее присоединиться к кислороду (акцептору электронов). Но каким образом осуществляется эта передача электронов? В живых системах такая передача осуществляется через так называемую митохондриальную дыхательную цепь, или цепь переноса электронов.

Дыхательная цепь является важнейшей системой образования энергии в митохондриях. Дыхательная цепь — это система структурно и функционально связанных друг с другом переносчиков электронов. Она состоит из четырех белковых комплексов, локализованных во внутренней мембране митохондрий. Здесь происходит последовательное окисление и восстановление участников дыхательной цепи, в результате чего высвобождается небольшими порциями энергия. Еще раз подчеркнем, что особенность биологического окисления заключается в том, что существуют переносчики транспорта электронов от исходного донора (субстрата) к конечному акцептору, которым является молекулярный кислород.

Работа цепи переноса электронов начинается с того, что рассмотренная нами молекула NADH отдает электроны следующему переносчику электронов (убихинону) дыхательной цепи, превращаясь в окисленную форму. Таким образом, первым участником дыхательной цепи является рассмотренный нами NADH-дегидрогеназный комплекс, обозначаемый в научной литературе как комплекс I. (Далее мы неоднократно будем обращаться к характеристике и роли этого комплекса в образовании АТФ). Не приводя характеристику трех следующих участников переноса электронов (комплексы II—IV), отметим, что NADH — восстановленный никотинамд-аденин-динуклеотид — является ключевым звеном в «водородной» энергетике, «энергизатором» всех клеток.

Полный процесс окисления субстратов представляет собой цепь последовательных окислительно-восстановительных реакций, в ходе которых происходит взаимодействие между переносчиками электронов. Каждый промежуточный переносчик вначале выступает в роли акцептора электронов и из окисленного состояния переходит в восстановленную форму. Затем он передает электроны следующему переносчику и снова возвращается в окисленное состояние. Возникает цепь окислительно-восстановительных реакций. Здесь важно отметить, что при поэтапном окислении — восстановлении элементов дыхательной цепи высвобождается небольшими порциями энергия. Конечный переносчик электронов (называется цитохромоксидаза) — осуществляет последнюю реакцию в дыхательной цепи и переносит электроны на кислород. На этом завершающем этапе дыхательной цепи происходит полное восстановление молекулы кислорода с образованием молекулы воды Н₂О. Окисление органических веществ в клетках, сопровождающееся потреблением кислорода и синтезом воды, называют тканевым дыханием. Оказывается, за сутки человек потребляет около 550 л кислорода (основным потребителем кислорода в клетке являются именно митохондрии), при этом в организме образуется примерно 450 мл. эндогенной воды.

Таким образом, в дыхательной цепи высвобождается энергия, часть которой рассеивается в виде тепла, а другая часть используется в дальнейшем для процессов образования фосфорорганических соединений, которые и служат универсальным источником энергии в нашем организме.

Смысл сказанного заключается в том, что сопряженно (одновременно) с транспортом электронов протекает процесс окислительного фосфорилирования. В чем он заключается? Суть его заключается в том, что высвобождающаяся в результате последовательного окисления и восстановления элементов дыхательной цепи энергия переходит в энергию электрохимического градиента протонов на внутренней мембране митохондрий. Созданный электрохимический градиент протонов используется АТФ-синтетазой, которая присоединяет к аденозиндифосфату (АДФ) неорганический фосфат и образуется молекула аденозинтрифосфата (АТФ): АДФ +Н₃Ро₄ + энергия = АТФ + Н₂О. Поэтому говорят, что окисление (перенос электронов) сопряжено с фосфорилированием, то есть происходит процесс окислительного фосфорилирования.

Когда были раскрыты сложнейшие механизмы образования биоэнергии? Оказывается, что природа сопряжения между процессами окисления и фосфорилирования, обеспечивающих суммарный процесс биоэнергетики, — окислительное фосфорилирование, — оставалась загадкой для биохимиков всего мира вплоть до 1961 года, когда блестящий английский биохимик Питер Деннис Митчелл (1920—1992 гг.) выявил главные структуры механизма окислительного фосфорилирования, за что был удостоен в 1978 году Нобелевской премии по химии «за внесенный им вклад в понимание процесса переноса биологической энергии и за разработку хемиосмотической теории». Почему ученый был отмечен столь высокой наградой? Потому что вопрос о механизме окислительного фосфорилирования — это выяснение того, как энергия, образующаяся в дыхательной цепи, трансформируется в энергию фосфатных связей.

Митчелл показал, что энергия, высвобождающаяся в дыхательной цепи при переносе электронов, сопряжена с проталкиванием протонов из матрикса митохондрий в межмембранное пространство. Это приводит к разности концентрации протонов по обеим сторонам мембраны. Поток протонов по градиенту концентрации и используется для синтеза АТФ. Таким образом, этот талантливый исследователь первым догадался, что движение электронов по цепи является источником энергии для транслокации (проталкивания) протонов через митохондриальную мембрану. Возникающая при этом разность электрохимических потенциалов приводит в действие АТФ-синтетазу, которая в дальнейшем катализирует приводимую выше реакцию фосфорилирования.

Таким образом, Митчелл первым догадался, что на каждом ферментативном комплексе дыхательной цепи энергия, выделяющаяся в ходе окислительно-восстановительных реакций (передача электронов), идет на формирование трансмембранного потенциала, который затем используется АТФ-синтетазой для синтеза АТФ.

Разумеется, что подробное рассмотрение хемиосмотической гипотезы Митчелла, ставшей сейчас общепринятой среди специалистов, крайне сложной для читателя, представляется здесь излишней. Для читателей, желающих в деталях узнать, каким образом образующаяся в дыхательной цепи энергия используется в качестве протонного насоса, перекачивающего протоны из матрикса на наружную сторону мембраны, как образуется электрохимический градиент, как синтезируются молекулы АТФ с помощью АТФ-синтетазы, как устроен этот главный фермент, участвующий в производстве АТФ и работающий по принципу роторного двигателя, и другие подробности образования АТФ, можно рекомендовать любой современный учебник по биохимии, а также очерк известного российского митохондриолога академика Владимира Скулачева «Митчелл и его догадка», который был в дружеских отношениях с Митчеллом и на работах которого мы еще остановимся в дальнейшем.

Понятие окислительного фосфорилирования было сформулировано еще в 1930 г. выдающимся русским биохимиком В. А. Энгельгардтом. Питер Митчелл получил Нобелевскую премию не за открытие нового явления, а за разгадку его механизма.

Он первым объяснил природу сопряжения между тканевым дыханием и фосфорилированием.

Итак, мы рассмотрели процесс образования АТФ. Чем же примечательна молекула АТФ? В силу особенностей структуры это соединение богато энергией, и разрыв связей в молекуле АТФ может происходить таким образом, что высвобождающаяся энергия используется для осуществления жизнедеятельности всего организма, включая, конечно, и работу миокарда. Таким образом, аденозинтрифосфат (АТФ), является главным макроэргическим соединением, которое свою энергетическую функцию реализует в процессе распада молекулы в результате гидролиза АТФ: от АТФ отщепляется фосфатный остаток с образованием АДФ и ортофосфорной кислоты: АТФ + Н₂О = АДФ +Н₃РО₄+ энергия.

АТФ как вещество было открыто учеными Гарвардской медицинской школы еще в 1929 г., однако механизм синтеза этого вещества был раскрыт значительно позже, при этом открытие Митчелла не поставило точку в этом вопросе. Только в 1997 г. химики Пол Бойер (США) и Джон Уокер (Англия) показали, каким образом фермент АТФ-синтетаза осуществляет синтез АТФ. За разгадку природы работы АТФ-синтетазы, которую исследователи назвали «молекулярной электростанцией» в живом организме, эти исследователи были удостоены Нобелевской премии.

АТФ — это универсальный источник энергии для всех биохимических процессов, протекающих в живых системах. Все живые клетки постоянно нуждаются в АТФ для осуществления работы различных органов. Так, клетки мозга потребляют большое количество АТФ для синтеза нейромедиаторов, в миокарде за счет АТФ постоянно совершается механическая работа сердечной мышцы, обеспечивающая циркуляцию крови и т. д. Таким образом, АТФ является универсальным донором энергии в большом количестве АТФ-зависимых реакций, поэтому его называют «энергетической валютой». Вместе с тем АДФ — это универсальный акцептор энергии. Цикл АТФ—АДФ — основной механизм обмена энергии в клетке.

Читатель, преодолевший скучное, но очень важное содержание данного параграфа, может вправе считать, что он в самых общих чертах познакомился с фундаментальными понятиями биологической химии (науки, которая раскрывает химические основы жизнедеятельности нашего организма): циклом Кребса, тканевым дыханием и окислительным фосфорилированием — процессами, обеспечивающими выработку универсального источника энергии в организме — АТФ. Читатель смог убедиться в сложности процессов, протекающих в нашем организме, «пока мы живем». Из приведенных здесь сведений следует, что мы живем благодаря ни на миг не прекращающимся окислительно-восстановительным процессам в нашем организме.

В качестве афоризма мы привели высказывание великого Гете, который дал философское определение жизни как удивительной находки природы. Биологи, в полной мере осознающие сложнейшие процессы цикла Кребса, назвали этот цикл удивительнейшим изобретением природы.

Мы сочли целесообразным отметить основные положения процесса образования АТФ с тем, чтобы понять механизм инфаркта, на котором мы остановимся в следующем параграфе. Без понимания процессов энергообразования в миокарде понять особенности его работы в условиях ишемии, обусловленной образованием атеросклеротической бляшки, нельзя.

Без кислорода, постуающего в митохондрии, жизнь угасает через несколько минут (человек погибает от инфаркта). Теперь мы знаем, почему так происходит. Потому, что кислород обязательно участвует в одной из множества реакций, а именно — на завершающем этапе реакции в дыхательной цепи. Если в клетку не поступает кислород, то последний дыхательный фермент цепи не может освободиться от своего лишнего электрона, дыхательная цепь замирает, выработка АТФ прекращается. В этом и состоит главная биологическая роль кислорода в выработке энергии. Если нарушается работа переносчиков электронов в дыхательной цепи, то прекращается выработка энергии АТФ. Известно, что такой классический яд, как цианид, ингибирует цитохромоксидазу. Поэтому стоит человеку употребить цианистый калий, как сразу же прекращается работа последнего переносчика электронов на кислород — цитохромоксидазы, работа дыхательной цепи останавливается, выработка АТФ прекращается, и организм мигом погибает.

Итак, рассмотренный нами несколько в упрощенном, но не искаженном виде механизм образования универсального источника энергии позволяет понять, что прекращение поступления с кровью кислорода в митохондрии кардиомиоцитов (клетки миокарда) является причиной ишемического инфаркта миокарда. «Недостатком» созданного природой механизма преобразования энергии в человеческом организме является тот печальный факт, что природа не предусмотрела запаса АТФ в клетках. Клетки не обмениваются АТФ и производят это важнейшее соединение по эгоистическому принципу — каждая только для себя. Тем не менее клеткам свойственно реагировать на интенсивность клеточного метаболизма и поддерживать запасы АТФ на необходимом уровне. Человеческий организм синтезирует около 40 кг АТФ в сутки, однако в каждый конкретный момент содержится около 250 г АТФ. В клетке молекула АТФ расходуется в течение одной минуты после ее образования. При этом в нашем организме АТФ является одним из самых часто обновляемых веществ.

Для осуществления ресинтеза АТФ и предотвращения истощения ее запасов природа предусмотрела наличие еще одного макроэргического соединения — креатинфосфата, который в энергоснабжении сердечной мышцы занимает значимое место и является быстро мобилизуемым резервом для ресинтеза АТФ. Креатинфосфат при исчерпании запасов АТФ отдает свой фосфорильный остаток на АДФ с образованием АТФ.

В завершение еще раз отметим, что образование АТФ в митохондриях возможно только в случае, когда процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования сопряжены (связаны) между собой, разобщение этих процессов означает прекращение выработки АТФ, что для организма недопустимо. Разобщителями могут быть некоторые лекарства, а также некоторые метаболиты, образующиеся в организме в высоких концентрациях.

Однако в некоторых случаях такое разобщение является биологически выгодным для организма. В качестве разобщителя указанных процессов выступают жирные кислоты, которые накапливаются в бурой жировой ткани. Известно, что медведи, впадая в зимнюю спячку, запасают жиры как основной источник образования АТФ. При этом часть (около 3%) запасаемого жира имеет бурый цвет. Митохондрии бурого жира устроены таким образом, что процессы тканевого дыхания и процесс окислительного фосфорилирования разобщены, а поэтому вся энергия, высвобождающаяся в процессе тканевого дыхания рассеивается в виде тепла, и энергия АТФ не вырабатывается (ее производят митохондрии белого (обычного) жира. Таким образом, митохондрии белого жира производят необходимую для жизнедеятельности организма медведя АТФ, митохондрии же бурого жира обеспечивают его теплом, создавая комфортные условия для зимней спячки. Оказывается, бурый жир также в небольших количествах (2—4%) присутствует у новорожденных. Для чего «природа» предусмотрела наличие бурого жира у младенцев? Также для теплообразования и поддержания температуры тела. Теплообразование в организме новорожденного путем сокращения скелетных мышц невозможно (организм младенца еще не подготовлен), поэтому и природа позаботилась о другом источнике теплообразования — за счет работы митохондрий бурого жира.

Природа создала, как мы видим, очень сложную «машину» для выработки энергии, необходимой для жизнедеятельности организма. Надежна ли работа этой машины? Какие «поломки» присущи этой «молекулярной машине», снабжающей наш организм энергией?

Образование АТФ — тонко регулируемый организмом сложнейший процесс, и рассмотрение нарушений этого процесса, конечно, выходит за рамки нашего научно-популярного повествования о холестериновом атеросклерозе как главном предмете книги. Что касается главной «поломки» сложного устройства выработки энергии, благодаря которой мы живем, то таковой является недостаточное наличие одного из компонентов «топлива» — кислорода. Как работает сердце при наличии в коронарных сосудах атеросклеротической бляшки — главного виновника дефицита кислорода, — мы обсудим ниже, предварительно рассмотрев «применение» АТФ на примере работы мышц.

В заключение этого параграфа отметим, что Ханс Адольф Кребс — выдающийся немецко-английский биохимик, уволенный в свое время из Фрайбургского университета из-за еврейского происхождения, несомненно внес огромный вклад в понимание функционирования человеческого организма. В своей Нобелевской речи Кребс отметил, что «наличие одного и того же механизма образования энергии у всех живых существ позволяет сделать два вывода. Во-первых, этот механизм возник на ранних этапах эволюции и, во—вторых, жизнь в ее настоящем виде зародилась лишь однажды».

АТФ и работа сердечной мышцы

Итак, мы рассмотрели в общем виде процесс образования АТФ. Энергия АТФ используется для осуществления самых разнообразных метаболических процессов, составляющих суть жизнедеятельности нашего организма. Рассмотрим применение АТФ на примере работы мышц и покажем, каким способом энергия химических связей АТФ преобразуется в механическую работу, которая обеспечивает «движение» в нашем организме. Мышечная ткань состит из мышечных волокон. В состав мышечных волокон входят миофибриллы, состоящие из саркомеров. Каждый саркомер содержит два типа белковых филаментов: тонкие филаменты состоят из белка актина, толстые филаменты состоят из белка миозина. В цетральной части сарокомера расположены толстые миозиновые нити, имеющие стержень и головки, а на обоих концах саркомера находятся тонкие актиновае нити, прикрепленные к Z-дискам саркомера. Кроме указанных белков аппарат миофибрилл содержит еще регуляторный белок — тропонин и структурный белок тропомиозин, функцию которых отметим ниже. Так каков же механизм сократительных движений мышц? — Он заключается во взаимодействии актиновых и миозиновых нитей и скольжении вдоль друг друга. Рассмотрим его суть.

В расслабленной мышце актиновые нити входят в пространство между миозиновыми нитями, но не контактируют друг с другом. Отсутствие взаимодействия объясняется тем, что тропомиозин — структурный белок актиновой нити — обволакивает ее и препятствует взаимодействию с миозином.

Инициация сокращения обеспечивается приходом нервного импульса (потенциала действия на двигательный нерв). Это приводит к высвобождению ацетилхолина — биохимического медиатора, передающего сигнал от нейрона на мышцу и запускающего цепочку реакций, способствующих образованию актомиозинового комплекса и высвобождению энергии АТФ. Каким образом? Ацетилхолин способствует выходу ионов кальция, и если в расслабленном состоянии, как мы отметили, контакт между нитями блокируется тропомиозином, то с открытием кальциевых каналов часть кальция присоединяется к тропонину, вызывая его структурное изменение таким образом, что открывается доступ к миозину. Головки миозина прикрепляются к актиновым нитям, образуя актомиозиновый комплекс, который и является универсальным двигателем для реализации мышечных сокращений. Чем же примечателен этот комплекс? Как этот «двигатель» потребляет энергию АТФ? Оказывается, что головки миозина обладают АТФ-азной активностью, то есть способностью расщеплять молекулу АТФ с высвобождением энергии: АТФ + Н₂О = АДФ+ Н₃РО₄ + энергия. Число митохондрий, расположенных цепочками вдоль миофибрилл, в которых вырабатывается энергия АТФ, очень велико. Активные центры АТФ-азы расположены на головках молекулы миозина, которые, собственно, и ответственны за «механизм скольжения», поскольку за счет высвободившейся энергии происходит скольжение тонких нитей актина вдоль толстых нитей миозина.

Взаимодействие головки миозина с активным участком молекулы актина называют циклом поперечного мостика. Такой цикл происходит многократно. При этом каждый миозин захватывает и тянет новый участок актина. Именно такое многократное повторение замыкания-размыкания мостика вызывает выраженное укорчение саркомера и генерирует большую силу, при этом миозиновые и актиновые нити не изменяют своей длины.

Таким образом, мышечное сокращение начинается со связывания ионов кальция с регуляторным белком — тропонином, в результате чего обнажается участок связывания миозина с актином. Присоединение актина к миозину мгновенно увеличивает АТФ-азную активность миозина, в результате чего происходит расщепление АТФ с высвобождением энергии, которая и обеспечивает движение миозиновых головок, сходных с опусканием весел лодки в воду (захват воды).

Итак, благодаря АТФ-азной активности миозина химическая энергия макроэргических связей АТФ превращается в механическую энергию мышечного сокращения.

Механизм сокращения миокарда существенно не отличается от рассмотренного нами выше «механизма скольжения» актиновых и миозиновых нитей. Клетка кардиомиоцита содержит ядро, знакомую нам митохондрию и миофибриллы. Функцию митохондрии мы уже знаем — в ней вырабатывается энергия АТФ. Кто является потребителем этой энергии в кардиомиоците? Основным потребителем энергии является сократительный аппарат, организованный также в виде рассмотренных выше миофибрилл, обеспечивающих, как мы показали выше, сокращение мышцы, а таким образом, насосную функцию миокрда. В отличие от скелетной мышцы, сокращение сердечной не зависит от внешней иннервации, сердечная мышца обладает автоматией — способностью сердца ритмично сокращаться независимо от каких-либо внешних раздражителей. Это означает, что импульс, запускающий процесс сокращения, возникает в самом сердце, тогда как к скелетным мышцам он приходит к двигательным нервам из центральной нервной системы.

Для поддержания сократительной способности миокарда необходим кальций. Кальций является важнейшим фактором в регуляции силы сокращения миокарда. В сердечной мышце обмен кальцием более сложен по сравнению со скелетной, однако такие подробности мы опустим.

Итак, мы рассмотрели механизм мышечного сокращения. Разумеется, что здесь не ставилась задача детального рассмотрения этого процесса. Главная задача — показать пример использования энергии АТФ, образованию которой в митохондриях мы уделили много места. Если сравнить работу автомобильного двигателя и рассмотренного здесь сократительного мышечного аппарата, то свечу зажигания можно уподобить ферменту миозиновой «головки» актомиозинового комплекса. Подобно тому как свеча в нужный момент образует искру, которая воспламеняет горючую смесь и образует энергию взрыва, приводящую в движение поршни, миозиновая «головка» после поступления нервного импульса и ионов кальция гидролизует АТФ с высвобождением энергии, которая используется для изменения конформации головки миозина и последующего «механизма скольжения» — механизма мышечного сокращения. Ресинтез расходуемой в скелетных мышцах АТФ осуществляется за счет креатинфосфата, который образуется из АТФ и креатина в период расслабления мышцы, когда потребность в АТФ снижается. В период сокращения мышцы и потребности в АТФ фосфорильный остаток с креатинфосфата переносится на АДФ, в результате чего синтезируется АТФ. Креатин при этом превращается в креатинин. Ресинтез АТФ из креатинфосфата осуществляется буквально за доли секунды, обеспечивая мышце восстанавливать энергетику в процессе сокращений. Заметим здесь, что креатинурия (повышенное выделение с мочой креатина) является признаком патологического состояния мышечной ткани.

Представленный здесь материал имеет в основном познавательное значение. Приведем некоторые сведения, имеющие практическое значение. Можно поражаться сложностью структур и процессов, обеспечивающих «движение» в нашем организме. Однако сколь надежна работа этого актомиозинового «двигателя»? К сожалению, патология мышц — распространенное заболевание. Саркопения — возрастное дегенеративное изменение скелетных мышц, приводящее к потере мышечной массы и силы, — опасное заболевание. Его развитие характеризуется уменьшением количества и объема миофибрилл. Важную роль также играет белок миостатин, который подавляет рост и дифференцировку мышечной ткани. Исследование сердец кроликов, которых посадили в ограничивающие их движение тесные клетки на 70 суток, показало, что миофибриллы, благодаря которым мышца сокращается, атрофировались. Такое может случиться и с нами при длительном сидении на работе и комфортном пребывании перед телевизором на диване дома. Поэтому целесообразно еще в молодом возрасте самостоятельно обратиться к знаниям о том, как сохранить здоровье наших мышц, как части опорно-двигательного аппарата. Говоря о пользе тренировок, читателю важно понять, что в ответ на мышечное сокращение (то есть только при физической нагрузке) в скелетных мышцах вырабатываются гормонально активные вещества — миокины. Выделяемые в кровоток мышечными волокнами миокины действуют положительно как в самых мышцах, так и по принципу эндокринной регуляции, оказывая влияние на жировую ткань, печень, мозг и др. органы. Таким образом, мышцы выполняют в организме не только двигательную функцию, но и работают как эндокринный орган. Снижение двигательной активности отражается на всех органах и ведет к гиподинамическому синдрому.

Еще одно замечание практического свойства. Выше мы отметили, что в состав аппарата миофибрилл кардиомиоцита входит регуляторный белок тропонин. В нормальных условиях тропонин не поступает в кровоток, однако при инфаркте миокарда концентрация сердечных тропонинов резко возрастает, и этот белок поступает в кровоток. Повышение уровня тропонина в крови отмечается через 4—6 часов после острого сердечного приступа, достигает своего максимального значения на 2-й день после инфаркта и сохраняется до 8—10 дней. Современные тесты определения сердечных тропонинов позволяют выявить мелкоочаговый инфаркт. Поэтому при подозрении перенесенного «на ногах» инфаркта имеется возможность подтвердить его наличие путем определения концентрации тропонина.

Историческая справка. Несомненно, что раскрытие механизма преобразования энергии химических связей АТФ в механическую работу мышц стало очередной разгадкой сложнейшего механизма фунционирования нашего организам, а исследователи этой разгадки достойны их упоминания.

АТФ-азную активность миозина впервые (1939 г.) обнаружил выдающийся русский биохимик В. А. Ангельгардт со своей женой и сотрудницей М. Любимовой-Энгельгардт, что приесло им научную известность и сталинскую премию. Одновременно в эти же годы венгерский биохимик Сент-Дьердьи выделил миозин из мышцы кролика и сформировал из него тонкие нити. Когда он добавил к ним АТФ, нити быстро сократились на треть, как при сокращении мышечного волокна. Позже Сент-Дьердьи говорил: «Увидеть, как миозин быстро сокращается и как впервые вне организма воспроизводится древний и таинственный признак живого — движение — было самым волнующим моментом в моей работе». Затем этот ученый с мировым именем (до этого он получил Нобелевскую премию за исследования в области биологического окисления) основал институт исследования мышц, открыл актомиозиновый комплекс и был удостоен еще одной очень престижной премии — Ласкеровской премиии.

Итак, в норме универсальный источник энергии АТФ поставляет «горючее» для универсального молекулярного двигателя — актомиозинового белкового комплекса, и наше сердце исправно «стучит». Однако в эту стройную картину энергообразования и работы сердца, к сожалению, часто вмешиваются рассмотренные нами выше атеросклеротические бляшки, которые нарушают рассмотренные процессы и являются главным патологическим фактором в формировании ишемической болезни сердца и развитии инфаркта миокарда. Так какие же процессы происходят при ишемии? Как обеспечивается выработка АТФ и жизнеспособность миокарда в условиях ишемии? Каким образом формируется опасный для жизни инфаркт? Эти вопросы мы обсудим в завершающем параграфе этой главы.

Энергоснабжение миокарда

в нормальных условиях и при ишемии. Инфаркт миокарда

Сущность грудной жабы как клинического синдрома сводится к двум основным пунктам: боль и смерть. Правилом можно считать положение, что каждый припадок грудной жабы может быть последним.

Д. Д. Плетнев (1871—1941), выдающийся русский врач-терапевт, один из основоположников отечественной кардиологии

Приведенные в эпиграфе слова принадлежат знаменитому врачу и научному деятелю, исключительно образованному человеку — Дмитрию Дмитриевичу Плетневу, ученому с трагической судьбой (был расстрелян в 1941 году по ложному обвинению в «антисоветском» заговоре). В словах этого талантливого врача сквозит грустная мысль, что очередной припадок грудной жабы (приступ стенокардии) может быть последним, то есть привести к смерти (инфаркту миокарда).

С периода деятельности этого ученого прошло много времени. Остались ли забытыми сердечные приступы и связанная с ними преждевременная смерть? Далеко нет. Но так ли уж неизбежен инфаркт миокарда при возникшей стенокардии? Конечно же, сравнить положение современного «сердечника» с таким же пациентом более отдаленного времени никак нельзя. Сегодня разработаны и внедрены в практику различные лекарственные препараты, обеспечивающие не только жизнь, но и трудоспособность пациента с признаками ИБС. Разумеется, что разработка современных лекарств базируется на знании механизмов, протекающих в сердце в условиях ишемии. Так что же теперь известно о механизмах развития стенокардии и инфаркта миокарда?

В рамках обозначенной в книге темы мы рассмотрим только узкий вопрос: как возникает та самая «грудная жаба», которая может закончиться трагически — смертельным сердечным приступом. Почему ослабевает, а затем и прекращается работа сердечной мышцы? Конечно же, наш читатель, ознакомившийся с изложенными выше сведениями, может уже ответить на эти вопросы: причиной стенокардии является ишемия, ограничивающая доступ поставляемого кровью кислорода и приводящая к гипоксии. Однако это ответ в общем виде. Чтобы раскрыть природу явлений, лежащих в основе развития «грудной» жабы, необходимо понять, как изменяется энергоснабжение миокарда в условиях ишемии, как изменяется выработка энергии АТФ, которая обеспечивает, как мы уже знаем, работу нашего сердца.

Основными субстратами для выработки АТФ являются глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК), окисление которых и сопровождается высвобождением энергии.

Начнем с глюкозы и посмотрим, каким образом она участвует в снабжении миокарда энергией. Распад глюкозы приводит к образованию пирувата (пировиноградная кислота), который при аэробных условиях (при отсутствии дефицита кислорода) превращается в упоминаемый нами ранее ацетил-КоА, являющийся, как мы уже знаем, субстратом для цикла Кребса. После завершения всего комплекса окислительно-восстановительных реакций из одной молекулы глюкозы образуется 38 молекул АТФ. Этого количества энергии, образующейся при аэробном гликолизе, недостаточно для нормальной работы миокарда.

Основным энергетическим субстратом миокарда являются СЖК. В этом случае при окислении одной молекулы СЖК образуется 130 молекул АТФ. В нормальных условиях процессы превращения глюкозы и СЖК в энергию АТФ находятся в динамическом равновесии, однако решающий вклад в биоэнергетику сердца вносят СЖК. В норме около 30% вырабатываемой энергии АТФ осуществляется за счет окисления глюкозы, вклад СЖК в биоэнергетику сердца значительно больше и составляет около 70%. Существенное замечание, которое следует учесть в понимании механизма энергоснабжения миокарда в условиях ишемии, состоит в том, что если получение энергии АТФ за счет окисления СЖК возможно только в аэробных условиях (при отсутствии дефицита кислорода), то образование АТФ за счет метаболизма глюкозы возможно не только при аэробных условиях, но и при анаэробных условиях, то есть при дефиците кислорода. Подробнее об этом — ниже.

Какие изменения в энергообеспечении миокарда возникают при гипоксии? Чтобы понять характер этих изменений, следует принять во внимание тот факт, что с позиций гипоксии (нехватки кислорода, вызванной ишемией) СЖК, по сравнению с глюкозой, являются менее «выгодным» источником АТФ, поскольку при их окислении на выработку одного и того же количества АТФ требуется кислорода на 14% больше, чем при окислении глюкозы. Другими словами, «кислородная стоимость» молекулы АТФ, полученной от окисления глюкозы, ниже, чем у молекулы АТФ, полученной от окисления СЖК. Такой дисбаланс между потребностью кислорода при окислении глюкозы и СЖК в сторону последних приводит к тому, что уже в случае умеренной ишемии в митохондриях кардиомиоцитов накапливается большое количество недоокисленных жирных кислот, при этом аэробное окисление обоих субстратов снижается, а таким образом и уменьшается выработка АТФ. Однако даже при выраженной ишемии, несмотря на усиление утилизации глюкозы, преимущественным субстратом окисления остаются СЖК.

Что происходит по мере усиления ишемии? Аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, но, как мы уже отмечали, такой путь требует больших затрат кислорода и в условиях развития ишемии становится метаболически все более невыгодным, и поэтому происходит дальнейшее накопление недоокисленных жирных кислот, что нарушает работу митохондрий и выработку АТФ. В условиях развивающейся гипоксии глюкоза расщепляетcя преимущественно путем анаэробного гликолиза, когда конечный продукт гликолиза — пируват — не вовлекается в цикл Кребса, а превращается в лактат (молочная кислота). Поясним сказанное. Суть в том, что если сама реакция образования пирувата не зависит от наличия кислорода, то дальнейшая судьба образовавшегося пирувата полностью определяется кислородом. В нормальных условиях пируват поступает в митохондрии, и в результате всех происходящих там процессов вырабатывается, как мы отметили, 38 молекул АТФ из одной молекулы глюкозы.

При развитии тяжелой ишемии (окклюзия коронарной артерии) включается анаэробный гликолиз, который становится единственным источником образования АТФ. В условиях энергодефицита кардиомиоцит начинает использовать глюкозу из эндогенного гликогена, однако запасы гликогена в кардиомиоците ограничены, и возникает необходимость активации резервных путей образования АТФ. Таким «спасительным» путем образования АТФ и является анаэробный гликолиз. Хотя при анаэробном расщеплении одной молекулы глюкозы образуется всего лишь две молекулы АТФ (почти в 20 раз меньше, чем при полном сгорании глюкозы в цикле Кребса), тем не менее этот компенсаторный механизм имеет большое значение при ишемии. Образующееся при анаэробном гликолизе небольшое количество АТФ используется в основном для энергетического обеспечения процессов возбуждения, автоматии и проводимости миокарда. Однако функция сократительного аппарата сердечной мышцы при этом резко падает, уменьшается количество связей-мостиков между миозиновыми и актиновыми нитями и уменьшается зависящая от них сила сокращения. Тем не менее происходит определенная адаптация к гипоксии, продолжается частичная поставка энергии и сердце продолжает работать. Однако такая адаптация ограничена во времени.

Объясняется это прежде всего тем, что конечным продуктом гликолиза в отсутствии кислорода является лактат. Если при доступе кислорода лактат можно окислять до конца, то острая гипоксия создает условия, при которых содержание лактата значительно возрастает. Избыток лактата формирует тканевый лактатацидоз, который разобщает окислительное фосфорилирование (вспомним, что это основной процесс образования АТФ) и вызывает ряд других негативных явлений.

В этой связи вспомним о мышечных болях, возникающих после интенсивных физических нагрузок. Чем они обусловлены? При интенсивной физической нагрузке клетки организма не успевают насытиться кислородом и начинает включаться анаэробный гликолиз, который, как мы отметили, сопровождается образованием молочной кислоты — токсического соединения для мышечных клеток. Появляются мышечные боли.

Таким образом, адаптация по рассмотренному механизму лимитирована, поскольку гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз же порождает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз. Порочный круг! На этой стадии гипоксии в клетке формируется настоящий дефицит АТФ: аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, анаэробный — из-за ацидоза. В кардиомиоците нарушаются все АТФ-зависимые процессы. Резкое снижение выработки АТФ, клеточный ацидоз лежат в основе нарушения работы миокарда и развития его инфаркта. В некоторых случаях, когда уровень выработки АТФ снижается до 10% от нормы, эти процессы могут приобрести необратимый характер, вызвать некроз клеток миокарда и привести к инфаркту.

Так в упрощенном виде выглядит картина энергообеспечения нашего миокарда в условиях ишемии. Выше мы достаточно подробно рассмотрели работу актомиозинового комплекса, обеспечивающего сократительную способность сердечной мышцы. В этой связи интересно отметить, что на начальном этапе ишемии активируются некоторые защитные механизмы, один из которых связан с подавлением сократительной активности сердечной мышцы. Оказывается, уже на начальной стадии ишемии уменьшается вход ионов кальция (их роль мы уже знаем) в кардиомиоциты, что приводит к очень резкому снижению уровня сократительной функции сердца, тогда как уровень АТФ снижается гораздо в меньшей степени. Сократительный аппарат — основной потребитель энергии в кардиомиоцитах — как бы жертвует своей функцией, чтобы сохранить жизнеспособность миокарда в целом в течение более длительного времени через ограничение своих затрат в условиях ишемии.

Рассмотренная в сокращенном виде схема энергообразования в клетках сердечной мышцы позволяет сделать заключение, что устойчивая и длительная работа сердца невозможна без постоянного притока кислорода. Еще раз отметим, что нарушение энергоснабжения миокарда связано именно с недостаточностью кислорода, а не с дефицитом субстратов окисления (глюкозы и СЖК). Основной причиной гибели кардиомиоцитов является гипоксия, обусловленная нарушением коронарного кровотока вследствие стенозирования или тромбирования сосуда. Гипоксия, таким образом, приводит к резкому нарушению энергоснабжения миокарда и состоянию организма, которое именуется предынфарктным.

Гипоксия — одно из самых распространенных патологических состояний и являющейся причиной широкого спектра нарушений в организме. Предотвращение и адаптация организма к гипоксии имеет большое значение для качества жизни и ее продолжительности. Хорошо известно, что жители горных райнов в меньшей степени подвержены инфарктам миокарда и отличаются долголетием. Чем оно обусловлено? Среди факторов, обусловливающих долголетие, существенное значение имеет адаптация к гипоксии. С первых дней жизни организм ребенка, родившегося и проживающего в горах, адаптируется к пониженному уровню кислорода, предотвращая сбой работы дыхательной цепи митохондрий и снижение выработки АТФ.

Сегодня в научных публикациях, затрагивающих тему гипоксии, большое внимание уделяется так называемому индуцированному гипоксией фактору HIF-1, за открытие которого в 2019 г. трое исследователей из США и Великобритании Уильям Кэлин, Питер Рэтклифф и Грэг Семенца были удостоены Нобелевской премии в области медицины. Чем же знаменит этот фактор, открытие которого оценено столь высоко? Оказалось, что ведущая роль в формировании адаптации организма к гипоксии принадлежит некоторму специфическому белковому фактору, индуцируемому при гипоксии — HIF-1. Найдено, что мишенями HIF-1 являются более чем 180 генов, экспрессирующих специфические белки, необходимые в условиях пониженного снабжения кислородом для активации альтернативных компенсаторных реакций, ответственных за синтез АТФ. Этот фактор играет главную роль в системном ответе организма на гипоксию и синтезируется во многих тканях организма, в том числе и в нервной ткани, где его экспрессия максимальна в нейронах. Оказалось, что повышение уровня HIF-1 c развитием гипоксии отражается прежде всего на работе дыхательной цепи митохондрий, что становится понятным, поскольку до 98% кислорода, поступающего в организм, связано с митохондриальным дыханием, в результате которого генерируется АТФ. В условиях гипоксии происходит регуляторное репрограммирование работы дахательной цепи: обратимое подавление электронно-транспортной функции первого митохондриального ферментного комплекса (МФКI) и переключение путей окисления субстратов дыхательной цепи от NАД-зависимого (его суть мы уже рассмотрели) на МФК II — окисление сукционата. Заметим, что в норме (отсутствии гипоксии) вклад выработки АТФ через МФКI составляет 55—65% и только 25—30% митохондриального дыхания связано с МФК II (окислением сукцината). В результате переключения путей окисления субстратов резко возрастает содержание сукцината в тканях и вклад сукцинатоксидазного окисления в общее тканевое дыхание возрастает до 70—80%, что способствует резистентности организма к дефициту кислорода.

Разумеется, что рядовому читателю можно и не знать такого рода тонкостей. Фактор гипоксии мы упомянули из тех соображений, чтобы показать читателю «запрограммированное» участие самого организма (без внешних воздействий) к дефициту кислорода. Переключение окисления NАД-зависимых субстратов в дыхательной цепи на окисление сукцината является обязательным эволюционно сформированным срочным сигнальным компенсаторным механизмом адаптации, который реализуется в условиях дефицита кислорода в большинстве таней (миокард, мозг, печень, почки) и благодаря которому обеспечивается сохранение энергосинтезрующей функции дыхательной цепи при кислородной недостаточности.

Открытие HIF-1 и изучение его механизма воздействия на организм указывает на возможность изыскания лекарственных препаратов, выступающих в роли индуктора его синтеза. При ИБС и ишемии головного мозга оправдано усиление активности HIF-1. Так, повышение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов через активацию HIF-1 способствует образованию новых кровяных сосудов в области ишемии сердца и мозга, усиливает кровоток и кислородное обеспечение, тем самым, уменьшая ишемию.

На этом мы завершим обсуждение темы гипоксии и формирования инфаркта. Конечно же, о необходимости срочного обращения к врачебной помощи при признаках инфаркта знают почти все. Здесь очень важна величина промежутка времени «от звонка до иглы». Чем раньше больной будет доставлен в больницу, тем больше шансов остаться живым. Отмечается, что общая летальность при инфаркте составляет 30 — 35%.

Итак, мы показали, что в основе развития атеросклероза лежит нарушение рецепторного механизма метаболизма холестерина. Однако такого рода нарушения генетической природы встречаются у какой-то части населения, тогда как атеросклерозу подвергнута значительно большая часть. В основе приобретенной холестеринемии (в отличие от наследственной) лежат так называемые факторы риска развития атеросклероза, к обсуждению которых мы и приступим.